ST14通过抑制转酮醇酶O-GlcNAc糖基化重塑代谢程序抑制非小细胞肺癌增殖

本研究首次揭示ST14（Suppressor of Tumorigenicity 14）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的肿瘤抑制功能，通过竞争性阻断转酮醇酶（TKT）与O-GlcNAc转移酶（OGT）相互作用，抑制TKT糖基化修饰，从而减弱糖酵解通量（降低葡萄糖摄取和乳酸生成），最终抑制肿瘤细胞增殖。该发现为NSCLC靶向治疗提供了新思路。

　　

Highlight

ST14抑制NSCLC细胞体外增殖和体内肿瘤生长

为探究ST14在NSCLC中的作用，我们通过慢病毒感染在A549和H1299细胞中稳定表达HA-ST14。细胞增殖实验显示ST14过表达抑制了两种细胞的增殖（图1A-B）。克隆形成实验表明ST14过表达显著减少克隆生长（图1C）。相反，shRNA介导的ST14敲低增强了A549和H1299细胞的活力和克隆形成能力（图1D-F）。

结论

总之，我们的研究通过调控TKT O-GlcNAcylation和代谢重编程，揭示了ST14在NSCLC细胞系中新的肿瘤抑制角色（图6D）。这一发现不仅解决了先前关于ST14致癌功能的矛盾，还为NSCLC确定了新的潜在治疗靶点。ST14-TKT调控轴代表了未来研究肺癌代谢基础及开发靶向疗法的重要方向。

讨论

本研究揭示了ST14在NSCLC中先前未被认识的肿瘤抑制功能。我们的结果表明，ST14通过涉及调控TKT O-GlcNAcylation及后续代谢重编程的新机制，抑制NSCLC细胞体外增殖和体内肿瘤生长。

ST14在癌症中的矛盾作用长期以来一直是争论的主题。虽然ST14已被证明在结直肠癌、卵巢癌和前列腺癌中促进肿瘤进展10, 11, 12，但我们的研究提供了令人信服的证据，表明其在NSCLC中具有肿瘤抑制功能。这种组织特异性差异可能源于不同的微环境背景或致癌驱动突变。

从机制上讲，我们确定ST14通过干扰TKT-OGT相互作用来负向调节TKT O-GlcNAcylation。TKT是磷酸戊糖途径（PPP）中的关键酶，在核苷酸合成和氧化还原平衡中起着核心作用。最近的研究表明，TKT O-GlcNAcylation增强了其酶活性，促进了糖酵解通量和肿瘤生长8。我们的数据与这些发现一致，表明ST14介导的TKT糖基化抑制导致葡萄糖摄取和乳酸产生减少，最终抑制细胞增殖。

我们的研究有几个局限性。首先，ST14调控TKT O-GlcNAcylation的具体结构基础仍有待阐明。其次，需要进一步研究确定ST14在NSCLC中的肿瘤抑制功能是否适用于其他癌症类型。最后，ST14-TKT轴在临床样本中的临床相关性需要在大型患者队列中进行验证。

尽管存在这些局限性，我们的研究为ST14在NSCLC中的肿瘤抑制功能提供了首个机制证据，并通过糖基化依赖性代谢重编程揭示了其作用。靶向ST14-TKT轴可能代表NSCLC的一种新的治疗策略。