靶向金黄色葡萄球菌Agr群体感应系统的天然化合物抑制机制：分子对接与动力学研究揭示食源活性分子的治疗潜力

本综述通过计算生物学方法系统阐述了食源天然化合物作为群体感应抑制剂（QSI）靶向金黄色葡萄球菌（S. aureus）附属基因调节系统（Agr）的分子机制。研究综合运用分子对接、分子动力学（MD）模拟和MM-PBSA结合自由能计算，揭示多种化合物与AgrA/AgrC靶点的稳定结合模式，为开发规避抗菌素耐药性（AMR）的新型抗毒力疗法提供了创新策略。

　　

Section snippets

Introduction:

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种重要的机会性病原体，可引起从浅表皮肤感染到肺炎、心内膜炎和败血症等危及生命的广泛疾病（Dryden, 2010）。多重耐药菌株的出现和快速传播，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），加剧了全球医疗负担，因此迫切需要开发规避传统抗生素的替代治疗策略。

Retrieval and Preparation of Target Proteins

从蛋白质数据库（PDB）中获取了金黄色葡萄球菌AgrA和AgrC的蛋白结构，登录号分别为4G4K和4BXI。使用Chimera软件的Modeller插件模块对AgrC蛋白中缺失的残基进行建模，并通过SAVES服务器评估结构稳定性。随后进行预处理步骤，包括去除水分子、添加氢原子，并使用Chimera和AutoDock工具分配合适的键级。

Protein and ligand preparation

从PDB获取AgrA和AgrC的晶体结构后评估了结构完整性，发现AgrC（4BXI）环区存在缺失残基。使用UCSF Chimera内置的Modeller插件对Thr388、Lys389、Gly390、Glu391、Gly392、Arg393和Glu394这些缺失残基进行了建模。通过SAVES、ProQ和ProSA服务器验证优化后结构的立体化学质量，拉曼图分析表明所有残基均落在允许区域内。

Conclusion

本研究采用全面的计算机模拟（in-silico）方法评估了四种天然化合物——萨尔萨皂苷元（Hit 1）、表萨尔萨皂苷元（Hit 2）、水飞蓟亭（Hit 3）和提果皂苷元（Hit 4）对金黄色葡萄球菌群体感应调节因子AgrA和AgrC的抑制潜力。分子对接揭示了它们与两个蛋白关键功能残基的强结合亲和力和广泛相互作用，表明这些化合物具有干扰群体感应信号转导和抑制毒力表达的潜力。