手机使用时长与男性生育力的因果探索：一项双样本孟德尔随机化研究的阴性发现

本刊推荐：本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，以遗传变异作为工具变量，系统评估了手机使用时长对男性生育力指标（包括性激素结合球蛋白（SHBG）、总睾酮、精子异常、勃起功能障碍及睾丸功能障碍）的因果效应。通过逆方差加权（IVW）等多元分析方法，结果表明手机使用与男性生殖健康无显著因果关联，为澄清既往观察性研究中的争议提供了高级别证据。

　　

引言

男性不育症指男性在正常生殖条件下无法使女性伴侣受孕的状况，全球约50%的不孕病例与此相关。近年来，全球精子浓度以每年1.4%至1.6%的速度持续下降，这一趋势引发了对环境影响因素（包括手机产生的电磁辐射）的广泛关注。尽管多项观察性研究报道了手机使用与精液质量受损（特别是精子参数异常）之间的关联，但这些结果因残留混杂、反向因果及暴露测量不准确等局限性而存在争议。

孟德尔随机化（MR）方法通过以遗传变异作为工具变量来推断暴露与结局间的因果关系，有效规避了传统观察性研究的混杂偏倚。基于孟德尔遗传定律，等位基因以相等概率随机分配给子代，显著降低了混淆因素和反向因果的干扰。本研究采用双样本MR设计，旨在评估手机使用时长对男性生育力指标（包括性激素水平和性功能障碍）的因果影响。

方法

研究设计

本研究选取与手机使用时长相关的遗传变异作为工具变量，分析其对男性生育力指标（性激素结合球蛋白SHBG、总睾酮、精子异常、勃起功能障碍和睾丸功能障碍）的潜在因果效应。MR分析的有效性依赖于三个核心假设：工具变量与暴露强相关（相关性假设）；工具变量与混杂因素无关（独立性假设）；工具变量仅通过暴露影响结局（排他性假设）。

数据来源

手机使用时长的遗传关联数据来自英国生物银行（UK Biobank），样本量为501,296人。性激素结合球蛋白（SHBG）、总睾酮和精子异常的基因组关联研究（GWAS）摘要统计数据分别从IEU OpenGWAS数据库获取。SHBG数据集包含214,989名参与者和12,321,875个单核苷酸多态性（SNPs）；总睾酮数据集涵盖425,097名个体和16,321,861个SNPs；精子异常数据分析涉及209,926例病例、209,006例对照和16,380,442个SNPs。勃起功能障碍（2,418例病例，179,346例对照）和睾丸功能障碍（106例病例，176,319例对照）数据来自FinnGen联盟。所有参与者均为欧洲血统。

工具变量选择

独立SNPs的选择基于基因组显著性阈值（P < 5×10^?8）和连锁不平衡（r² < 0.01，窗口=1 Mb）。为减少多效性偏倚，排除了与已知混杂因素或结局相关的SNPs，并移除了链方向不明确的回文SNPs。工具变量强度通过F统计量（F > 10）和R²评估以避免弱工具偏倚。

统计分析

主要MR分析采用逆方差加权（IVW）法。敏感性分析包括MR-Egger回归、加权中位数（WM）和MR多效性残差和与异常值（MR-PRESSO）方法，以评估水平多效性并检验结果稳健性。针对5个结局的多重检验，应用Bonferroni校正将显著性阈值调整为α = 0.01。MR-Egger截距检验用于检测方向性多效性（P < 0.05）。Cochran Q统计量和I²用于评估异质性。MR-PRESSO用于识别和校正异常SNPs。留一分析用于检验因果估计是否受单个变异驱动。所有分析均使用R软件中的TwoSampleMR和MR-PRESSO包完成。

结果

主要MR分析显示，手机使用时长与血清SHBG或总睾酮水平无因果关联。同样，手机使用与精子参数异常、勃起功能障碍或睾丸功能障碍之间均未观察到显著关联。

这些阴性结果在所有敏感性分析（包括MR-Egger回归、WM和MR-PRESSO）中均保持一致。经Bonferroni校正后，所有关联均不再具有统计学意义，进一步支持了零结果的稳健性。未检测到方向性多效性或异质性的证据。IVW与MR-Egger估计值之间的微小差异可能反映了后者对潜在方向性多效性的校正。不显著的MR-Egger截距进一步支持了不存在显著的多效性偏倚。留一分析和漏斗图的结果进一步证实了MR估计的稳健性。

综上所述，这些结果表明遗传预测的手机使用对男性生殖激素水平或性功能没有因果影响。多种MR方法的一致性支持了研究结果的可靠性。

讨论

本双样本MR研究未发现遗传预测的手机使用时长对男性生育力（以SHBG和总睾酮水平及性功能障碍指标衡量）有因果影响的证据。

多项观察性研究报告了手机使用与精液参数受损（如精子数量或活力降低）之间的关联，但研究结果并不一致。动物研究中提出的潜在机制包括射频电磁场（RF-EMF）暴露后的氧化应激、睾丸细胞凋亡和精子活力受损。然而，现有研究未能排除职业、生活方式和其他电磁波来源对性功能和性激素的潜在影响。

本研究所采用的MR方法通过利用遗传变异作为手机使用的代理变量，缓解了这些偏倚。跨多种MR方法（IVW、MR-Egger、WM和MR-PRESSO）一致的阴性结果支持了对先前报道的关联的非因果解释。本研究的优势包括使用大规模GWAS数据集、多种敏感性分析中一致的MR结果，以及限于欧洲血统参与者从而最大程度减少了人群分层。此外，结果在不同方法学假设下的稳健性增强了结论的有效性。

然而，研究存在若干局限性：首先，分析仅限于欧洲血统个体，可能无法推广到其他人群；其次，手机使用时长是自我报告的，可能导致暴露错误分类；第三，MR估计反映终生遗传易感性，可能无法捕捉手机使用的短期或非线性效应；第四，无法考虑手机型号、电磁频率或使用模式的 variability；最后，由于GWAS数据有限，未评估游离雄激素指数或雌二醇水平等结局。此外，尽管所选工具变量的平均F统计量超过常规阈值，但不能完全排除弱工具变量带来的残余偏倚。

结论

本研究未发现手机使用时长与男性生殖健康（包括性激素水平和性功能）之间存在因果关系的证据。这些发现表明，先前报告的关联可能归因于混杂或反向因果。未来研究需要结合更精确的暴露测量，检验设备特定和频率特定的效应，并通过实验或纵向设计探索生物学机制。