低频重复经颅磁刺激（rTMS）对早期帕金森病睡眠障碍的治疗效果：一项单中心双盲对照研究

本研究通过双盲对照试验证实，低频（1 Hz）重复经颅磁刺激（rTMS）靶向右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）可显著改善早期帕金森病（PD）患者的睡眠质量（PSQI、PDSS评分）、延长总睡眠时间（TST）、提升睡眠效率（SE）并缓解焦虑（HAMA）抑郁（HAMD）症状，疗效持续至少1个月，为PD非运动症状提供了安全有效的非药物治疗方案。

　　

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   材料与方法

2.1. 研究设计与参与者

本研究为单中心双盲（受试者与结果评估者均盲法）对照试验，在马鞍山市人民医院开展。共纳入80例伴有睡眠障碍的帕金森病（PD）患者（平均年龄68.6±8.1岁，男性44例，女性36例），所有患者均符合2015年运动障碍协会制定的临床确诊PD标准，Hoehn-Yahr分期为1-3期，且能配合完成睡眠相关量表评估及多导睡眠图（PSG）监测。参与者按1:1比例通过计算机生成随机序列分为主动rTMS组和假刺激组。排除标准包括：痴呆、精神疾病、颅内金属植入物、磁敏感医疗设备、未控制的高血压、严重器官功能障碍、癫痫病史、Hoehn-Yahr 4-5期及其他帕金森综合征。研究期间所有患者维持标准化抗帕金森病药物治疗，并在干预前2周停用催眠药物。本研究经马鞍山市人民医院伦理委员会批准（医伦理审[2023]第03-02号）。

2.2. 方法

2.2.1. 干预方案

使用Magneuro100治疗仪（南京伟思医疗科技股份有限公司）进行干预。主动组靶点为右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC，对应国际10-20脑电图系统的F4区），参数为频率1 Hz、刺激强度90%静息运动阈值、每日20分钟、连续10天。假刺激组采用相同疗程的伪刺激。所有干预均在隔音治疗室内进行，以最小化混杂因素。

2.2.2. 结果评估

主要结局指标包括匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）。评估时间点为干预前24小时（基线）及治疗后30天。心理症状分类阈值设定为：HAMD≤8分（无抑郁），HAMA≤7分（无焦虑），分数越高表明症状越严重。

2.2.3. 次要指标

基线下采用统一帕金森病评定量表第二部分/第三部分（UPDRS-II/III）及Hoehn-Yahr分期评估运动与功能结局。

2.2.4. 多导睡眠图

使用Compumedics Grael系列设备进行夜间PSG监测，记录时间≥6小时。参数包括脑电图、眼电图、肌电图、呼吸努力、脉搏血氧饱和度、肢体运动及同步视频监测。睡眠结构分析遵循美国睡眠医学会手册及中国专家共识指南。排除记录质量不足或总睡眠时间<4小时的数据。

2.2.5. 睡眠障碍诊断

PD相关睡眠功能障碍的定义标准为：调整后PSQI评分（排除催眠药物使用）>7分；PDSS总分≤90分；PSG客观异常：睡眠潜伏期（SL）>30分钟、呼吸暂停低通气指数>5次/小时（阻塞性睡眠呼吸暂停）或周期性肢体运动指数≥5次/小时。

2.2.6. 安全性监测

干预前排除禁忌症并获得知情同意。系统记录不良事件（如头痛、头晕、癫痫发作等），出现不可耐受副作用时中止治疗。

2.3. 统计分析

使用SPSS 27.0进行数据分析。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，组间及组内比较分别采用独立样本t检验和配对t检验；非正态数据采用Mann-Whitney/Wilcoxon检验；分类变量以频数（百分比）表示，采用χ2或Fisher精确检验。显著性水平设定为P<0.05。

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   结果

3.1. 组间临床特征比较

如表1所示，两组在基线特征（性别、年龄、病程、Hoehn-Yahr分期、UPDRS-II/III评分、简易精神状态检查（MMSE）评分）上均无显著差异（所有P>0.05），表明组间均衡性好。

3.2. 治疗前PSG参数

如表2所示，两组基线PSG参数（包括总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）、夜间觉醒次数（NA）、睡眠潜伏期（SL）、快速眼动睡眠潜伏期（REML）、各睡眠阶段比例（N1%、N2%、N3%）以及阻塞性通气障碍和不宁腿症状 prevalence）均无显著差异（所有P>0.05）。

3.3. 治疗后心理与睡眠评估

治疗后1个月随访显示，与对照组相比，治疗组在HAMD、HAMA、PSQI评分上显著降低（P<0.001），PDSS评分显著升高（P<0.001）。PSG数据显示治疗组TST和SE显著增加，而NA、SL和REML显著缩短（所有P<0.001）。

3.4. PSG参数的纵向分析

组内比较显示，治疗组TST和SE较基线显著增加，SL和NA显著减少（所有P<0.001）；REML和睡眠阶段比例无显著变化。对照组则出现TST显著减少（P<0.001），其他PSG参数保持稳定。

3.5. 治疗结果比较

如表3所示，治疗前两组HAMD、PSQI、PDSS评分无差异，但治疗组HAMA基线评分显著高于对照组（P<0.001）。治疗后，治疗组所有评估参数均显著改善（P<0.001）；对照组HAMD评分显著恶化（P<0.001），其他参数无变化。

1. 4.
   讨论
   帕金森病非运动症状中，睡眠-觉醒调节异常尤为突出，发生率高达60%-98%，严重影响生活质量。当前一线治疗侧重于多巴胺能药物优化，但残留症状常见，且苯二氮?类等助眠药物疗效有限且存在耐受与依赖风险。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性神经调控技术，通过调节皮层兴奋性诱导神经可塑性，为填补这一治疗空白提供了新思路。

既往研究表明，低频（≤1 Hz）rTMS靶向DLPFC可通过增强GABA能活性和BDNF介导的突触重塑，在健康人群中改善慢波睡眠结构。本研究结果与这一趋势一致，证实右侧DLPFC 1 Hz刺激可显著改善主观（PSQI, PDSS）和客观（PSG）睡眠指标，表现为睡眠潜伏期缩短、夜间觉醒次数减少及睡眠效率提升。其神经生理学机制可能涉及多系统调节：DLPFC刺激可正常化PD相关的丘脑-皮层节律失调，同时通过长时程抑制样可塑性恢复额叶-纹状体连接，减轻皮质-基底神经环路的过度谷氨酸能张力，从而间接通过情绪稳定带来睡眠益处。动物模型进一步提示，rTMS可上调腹外侧视前核活动，稳定因多巴胺能变性而 disrupted 的睡眠-觉醒转换。

本研究亦存在局限性：单中心设计、样本量有限可能不足以检测细微的神经生理效应；30天的随访期较短，无法评估既往研究中观察到的≥3个月的长期疗效；当前刺激参数（如频率、单侧/双侧、疗程）在不同试验中存在异质性，最佳方案仍需探索。

未来研究应优先开展纳入多模态生物标志物（如定量EEG、血清BDNF）的多中心随机对照试验，以阐明剂量反应关系及神经可塑性适应时间线；采用神经导航系统标准化刺激坐标以提高空间精度；延长随访时间（≥6个月）以明确治疗持久性；按PD亚型（震颤主导型 vs. 姿势不稳/步态困难型）进行分层分析，或可识别表型特异性反应差异。

总之，本研究表明，低频rTMS靶向右侧DLPFC是治疗PD相关睡眠障碍的一种安全、有效的辅助疗法。其观察到的多导睡眠图改善（尤其是睡眠连续性指标）与主观睡眠质量提升相辅相成，提示其具有恢复昼夜节律完整性的临床意义。尽管神经生物学机制需进一步阐明，但其在情感和睡眠领域的双重益处使rTMS成为PD管理中一种有前景的多模式干预措施。