膳食因素与心房颤动的因果关联：双样本孟德尔随机化研究的双向证据

本综述通过双样本孟德尔随机化（MR）方法系统探讨了12种膳食因素与心房颤动（AF）的因果关联。研究发现猪肉摄入量（OR=7.185）和食物加盐量（OR=1.465）会显著增加AF风险，而干果摄入（OR=0.501）具有保护作用。研究采用逆方差加权（IVW）法为主分析方法，并通过多重敏感性验证确保结果稳健性，为AF的膳食干预提供了高级别遗传学证据。

　　

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   引言
   心房颤动（AF）作为最常见的心律失常类型，全球影响着约4630万人群。随着人类预期寿命的持续增长，AF的患病率预计将进一步上升，导致社会与医疗负担加剧。研究表明AF会显著提升卒中、痴呆、心力衰竭及过早死亡的风险。目前尚无有效手段能够阻止或逆转该疾病的进展，因此识别AF的可调控风险因素对预防保健策略具有重要意义。

近年来，生活方式因素尤其是膳食模式在AF发生发展中的作用受到广泛关注。观察性研究提示健康饮食模式可能降低AF风险，例如红肉过量摄入与AF风险增加存在关联，而鱼类、蔬菜水果的消费则可能发挥保护作用。但由于观察性研究易受混杂因素干扰，且随机对照试验存在伦理限制，孟德尔随机化（MR）方法通过以遗传变异作为工具变量（IVs），能够有效规避传统研究的局限性，为因果推断提供可靠依据。

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   材料与方法
   2.1. 数据来源
   本研究采用双样本MR设计，膳食暴露相关的单核苷酸多态性（SNPs）数据来源于UK Biobank基于欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS），涵盖12种膳食因素：牛肉、羊肉、猪肉、禽肉、油性鱼类、非油性鱼类、干果、新鲜水果、生蔬菜、熟蔬菜、咖啡摄入量及食物加盐量。AF的GWAS数据则从FinnGen联盟获取，包含22,068例病例和116,926例对照。所有数据均来自欧洲裔人群，且已获得必要的伦理审批。

2.2. 研究设计

MR分析需满足三个核心假设：遗传工具变量与膳食因素强相关；遗传变异与混杂因素无关联；遗传变异仅通过膳食因素影响AF而非其他路径。研究同时进行了反向MR分析以排除反向因果关系。统计分析主要采用逆方差加权（IVW）法，并辅以加权中位数法和最大似然法进行验证。

2.3. SNP筛选与验证

SNPs筛选遵循全基因组显著性阈值（P<5×10^?8），并通过连锁不平衡聚类（r²<0.001, 窗口>10,000 kb）确保独立性。利用LDtrait工具排除与心血管疾病、血压、吸烟、饮酒、体重指数及血脂等混杂因素相关的SNPs。最后计算F统计量以评估工具变量强度，剔除F值<10的弱工具变量。

2.4. 主要分析与敏感性检验

IVW法作为主要分析方法，根据异质性检验结果选择固定或随机效应模型。通过Cochran Q检验评估异质性，采用MR-Egger回归检测水平多效性。留一法敏感性分析用于识别异常SNP的影响，漏斗图则用于评估多效性方向。经过Bonferroni校正后，P<0.004视为显著，0.004≤P<0.05视为提示性显著。

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   结果
   3.1. 数据特征
   最终纳入分析的SNPs数量介于3-64之间，所有工具变量的F统计量均大于10，表明工具变量强度充足。

3.2. MR分析结果

IVW分析显示，猪肉摄入量增加与AF风险升高显著相关（OR=7.185, 95%CI:1.979–26.086, P=0.002）。食物加盐量增加同样提示AF风险上升（OR=1.465, 95%CI:1.099–1.9526, P=0.009）。而干果摄入量则与AF风险降低相关（OR=0.501, 95%CI:0.291–0.864, P=0.012）。其他膳食因素（包括牛肉、羊肉、禽肉、油性/非油性鱼类、新鲜水果、生/熟蔬菜及咖啡）均未显示与AF的显著因果关联。加权中位数法与最大似然法验证结果与IVW法一致。

3.3. 敏感性分析

留一法分析表明不存在单个SNP主导结果的情况。异质性检验显示部分分析存在异质性（P<0.05），因此采用随机效应IVW模型。MR-Egger截距检验未发现显著水平多效性（P>0.05），漏斗图也显示对称分布，进一步支持结果稳健性。

3.4. 反向MR分析

反向MR分析未发现AF对各类膳食因素存在显著影响，表明因果方向具有特异性。

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   讨论
   本研究通过MR方法揭示了特定膳食因素与AF之间的因果联系。猪肉摄入的高风险可能与烹饪方式（如油炸产生的氧化产物和反式脂肪酸）有关，而非单纯归因于肉类本身。干果的保护作用可能源于其富含的酚类抗氧化剂和纤维，其浓度显著高于新鲜水果。盐摄入通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）促进心肌结构重构，从而增加AF风险。

关于鱼类摄入的研究结果与既往观察性研究存在分歧，可能受烹饪方式（烘烤/清蒸与油炸）的影响。咖啡摄入则未显示与AF的关联，支持近期研究认为咖啡因对心律影响因个体习惯与摄入方式而异的观点。

本研究首次系统评估多种膳食因素与AF的因果关联，但仍存在局限性：结果仅限于欧洲人群；未能区分食物加工方式的影响；MR分析虽能提示因果但无法阐明具体机制。未来需开展跨种族验证及机制研究以深化理解。

1. 5.
   结论
   遗传证据表明，猪肉摄入和食物加盐量增加会显著提升AF风险，而干果摄入可能具有保护作用。这些发现为AF的膳食干预提供了重要依据，值得进一步开展机制研究及临床验证。