高密度脂蛋白胆固醇浓度、平均粒径及大小亚类与骨折风险的关联：一项基于英国生物样本库的大型前瞻性队列研究

本研究通过分析英国生物样本库中380,733名参与者的数据，发现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度与骨折风险呈正相关（HR=1.11），且这种关联主要由大粒径（HR=1.07）和极大粒径HDL颗粒（HR=1.06）驱动，而小粒径HDL颗粒则显示保护效应（HR=0.94）。研究强调了HDL颗粒粒径分布（而非总胆固醇含量）在骨骼健康评估中的临床意义。

　　

研究背景与意义

骨折已成为全球重大公共卫生问题。2019年全球数据显示，骨折新发病例达1.78亿，导致4.55亿人经历急性或慢性症状，并损失2580万伤残调整生命年。骨折不仅带来慢性疼痛、功能损伤和心理后遗症，还与全因死亡率上升密切相关。因此，识别可干预的骨折风险因素成为临床和公共卫生的优先事项。

近年来，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）被发现在骨代谢中通过抑制成骨细胞活性和降低骨密度发挥作用。然而，流行病学研究关于HDL-C与骨折风险的关联存在争议，这可能源于传统HDL-C测量的局限性——它仅量化胆固醇含量而忽略了HDL颗粒（HDL-P）的异质性。不同大小的HDL亚类可能对骨骼健康产生差异化影响，例如大颗粒HDL可能携带促炎介质影响骨重塑过程。尽管HDL-P已被提出作为更优越的功能性指标，且特定大小亚类与代谢性疾病、感染性疾病的风险存在关联，但除一项研究报道HDL-P平均大小与骨折风险正相关外，HDL-P大小亚类与骨折风险的系统性评估仍属空白。

研究方法与设计

本研究利用英国生物样本库（UK Biobank）这一大规模人群前瞻性队列数据，纳入380,733名无骨折史且具有HDL-C测量数据的参与者。主要结局为新发骨折事件，通过医院住院数据和死亡登记系统识别（使用ICD-10编码）。排除标准包括颅骨、面部、手足等创伤性骨折，以及与恶性肿瘤、假体周围相关的病理性骨折。

HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯采用酶免疫抑制法测定。通过核磁共振（NMR）光谱技术（Nightingale Health Ltd.）测定HDL-P平均粒径和按大小分层的四个亚类浓度：极小（very large）、大（large）、中（medium）和小（small）粒径HDL-P。

协变量数据包括人口学特征（年龄、性别、种族）、社会经济指标（教育水平、Townsend剥夺指数）、生活方式（吸烟、饮酒、体力活动、饮食习惯）、临床指标（体重指数BMI、高血压、糖尿病、慢性肾病CKD、心血管疾病史、降胆固醇药物使用）及实验室参数（肾小球滤过率eGFR、尿白蛋白/肌酐比UACR）。统计分析采用Cox比例风险模型，计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并通过限制性立方样条和亚组分析探索关联的连续性和异质性。

主要研究发现

经过中位12.4年随访，共记录18,710例（4.9%）新发骨折事件。分析显示：

• •
  HDL-C浓度每增加1个标准差（SD），骨折风险增加11%（调整后HR=1.11, 95%CI:1.09–1.13）。
• •
  按四分位分析，与最低 quartile（Q1）相比，Q2、Q3、Q4组的骨折风险分别增加8%、17%和29%，呈现显著剂量反应趋势（P<0.001）。
• •
  HDL-P平均粒径每增加1 SD，骨折风险增加12%（HR=1.12, 95%CI:1.06–1.19）。粒径≥9.6 nm（Q3-Q4）的个体比<9.6 nm（Q1-Q2）者风险高13%。
• •
  极大粒径HDL-P浓度每增加1 SD，风险增加6%（HR=1.06, 95%CI:1.01–1.12）；大粒径HDL-P也显示正趋势但未达显著（HR=1.07, 95%CI:0.99–1.14）。
• •
  小粒径HDL-P则表现出保护效应，浓度每增加1 SD风险降低6%（HR=0.94, 95%CI:0.91–0.98）；中粒径HDL-P无显著关联（HR=0.98, 95%CI:0.92–1.03）。

进一步中介分析表明，调整极大或大粒径HDL-P浓度后，HDL-C与骨折的正关联被削弱至无效，而调整中小粒径HDL-P则未改变该关联，提示HDL-C的骨折风险主要由其大粒径亚类驱动。

机制与临床意义

本研究从生物学角度解释了HDL粒径异质性与骨折风险的潜在机制：

• •
  大粒径HDL颗粒更易氧化、抗氧化能力较差，可能通过促炎机制抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞形成。
• •
  小粒径HDL则具有更强的抗氧化、抗炎功能及更高效的反向胆固醇转运能力，对骨骼和内皮起到保护作用。

这些发现挑战了“HDL-C越高越好”的传统观念，强调需要从“量”到“质”的转变——即评估HDL颗粒的功能和粒径分布而非总胆固醇浓度。尽管NMR粒径分析目前仍多用于科研，但本研究建议将HDL-C升高作为骨折风险的初步标志，并在临床中加强骨健康监测。未来需开展标准化检测方法、功能学评估（如胆固醇流出能力）及靶向抗氧化治疗的干预研究，以验证HDL粒径调控在骨折预防中的潜在价值。

研究优势与局限性

本研究的主要优势包括大样本量、前瞻性设计、详细的协变量调整和先进的NMR粒径检测技术。局限性包括：人群以白人为主，限制外推性；观察性设计无法排除残留混杂；缺乏功能学指标（如胆固醇流出能力）和蛋白质组学数据；未能直接验证氧化应激在HDL-骨折关联中的中介作用。

结论与展望

本研究首次系统揭示HDL-C浓度、HDL-P平均粒径及大小亚类与新发骨折风险的关联模式。结果表明，高HDL-C相关的骨折风险主要由大粒径和极大粒径HDL-P驱动，而小粒径HDL-P则具有保护作用。这提示HDL颗粒的粒径分布是比总胆固醇浓度更精准的风险评估指标，未来有望通过标准化粒径检测优化骨折风险分层和个性化预防策略。