综述：当前针对心脏能量问题的新型心力衰竭疗法的现状及未来发展：一篇叙述性综述

《Asian Heart Journal》：Current status and future development of novel heart failure therapies focusing on cardiac energy: A narrative review

心力衰竭涉及神经激素激活和能量代谢异常，治疗需兼顾血流动力学和代谢调控。SGLT2抑制剂通过促进酮体利用和改善心肌能量代谢成为新疗法。其他潜在药物包括保护线粒体的Elamipretide、激活心肌肌动蛋白的Omecamtiv mecarbil，以及抑制能量无效消耗的Valosin含蛋白抑制剂。代谢调整策略涵盖改善能量效率、减少无效消耗及修复线粒体功能，为未来治疗提供新方向。

　　心力衰竭是一种复杂的疾病，不仅表现为心脏泵血功能的下降，还涉及神经内分泌系统的激活、全身代谢异常、炎症反应等多种因素的共同作用。因此，针对心力衰竭的治疗手段也呈现出多样性。目前，临床上常用的治疗方法包括改善血流动力学、抑制心脏重塑以及控制神经内分泌因子等药物治疗，同时结合运动疗法、营养管理及心脏康复等非药物干预手段。在过去十年中，心力衰竭药物领域取得了显著进展，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现对治疗策略产生了深远影响。这些药物不仅在糖尿病治疗中表现出良好效果，而且在非糖尿病患者中也显示出对心力衰竭的潜在益处。SGLT2i的作用机制包括利尿、抑制钠-氢交换、抗炎及促进红细胞生成素分泌等，但其对心脏能量代谢的改善作用也引起了广泛关注。

心脏作为高能耗器官，主要依赖脂肪酸和葡萄糖作为能量来源。在正常情况下，心脏约60%至90%的能量来源于脂肪酸氧化，而10%至40%来自葡萄糖代谢。然而，在心力衰竭状态下，代谢异常变得尤为明显，表现为脂肪酸氧化能力下降、葡萄糖利用增加、线粒体功能障碍、三磷酸腺苷（ATP）生成减少以及活性氧（ROS）水平升高和氧化应激增强。这些代谢变化导致心脏能量供应不足，进而影响其收缩功能和整体效率。因此，针对心力衰竭的代谢异常，保护线粒体、提高能量利用效率、减少不必要的能量消耗成为治疗的重要方向。本文将探讨那些具有改善心脏能量代谢作用的药物，以及它们在心力衰竭治疗中的潜力。

心力衰竭的代谢异常不仅是能量供应的问题，还涉及多种复杂的生理和病理机制。例如，肥胖和糖尿病是心力衰竭的重要独立风险因素。肥胖不仅会导致心脏脂肪沉积，还可能增加心肌耗氧量并降低心脏的工作效率。在糖尿病前期的胰岛素抵抗、HFrEF（射血分数降低型心力衰竭）和HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）患者中，心肌中的脂质沉积明显增加。这些研究提示，心力衰竭心脏的能量底物供应并未完全耗竭，而是底物利用能力受损，从而导致脂质在心肌中堆积，降低心脏效率。在左心室肥厚的早期代偿阶段，心肌细胞对脂肪酸的摄取并未显著变化，但在严重心力衰竭的动物模型中，脂肪酸摄取能力明显下降。此外，在非缺血性扩张型心肌病（DCM）患者的心肌中，脂肪酸氧化能力下降，而脂肪酸摄取能力未见明显受损。这些发现表明，脂肪酸摄取和氧化的变化具有阶段依赖性，早期心力衰竭阶段二者相对稳定，但在晚期非缺血性心肌病中，脂肪酸摄取能力显著下降，而氧化能力未见明显变化。

心力衰竭患者通常表现出对葡萄糖的依赖性增加，这在HFrEF患者中尤为明显。在这些患者的心肌中，葡萄糖摄取和糖酵解活动增强，而脂肪酸氧化能力下降。这种变化被传统认为是一种代偿机制，因为糖酵解过程比脂肪酸β-氧化消耗的氧气更少。然而，最新的研究表明，脂肪酸代谢仍然是心力衰竭患者心脏的重要能量来源。在压力超负荷模型中，脂肪酸代谢的增强主要与心肌肥大的形成有关，而非直接用于ATP的产生。因此，单纯的糖酵解无法满足心脏的长期能量需求，反而可能导致能量代谢失衡。已有研究通过促进三羧酸循环（TCA cycle）来改善心力衰竭患者的能量代谢，例如通过冠状动脉内注射丙酮酸或二氯乙酸（一种丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂），结果显示心肌ATP生成能力有所提高，提示恢复TCA循环可能对心力衰竭治疗具有重要意义。

SGLT2i药物最初是为糖尿病治疗而研发的，但其在心力衰竭中的应用逐渐受到关注。EMPA-REG OUTCOME研究显示，恩格列净（Empagliflozin）可降低2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡率以及心力衰竭住院率。随后的系统综述和13项大型临床试验的结果进一步证实了SGLT2i对心力衰竭患者的益处，无论是否患有糖尿病。此外，EMPEROR-Preserved试验还表明，SGLT2i在HFpEF患者中同样具有改善预后的潜力。这些药物还被发现对肾脏功能有保护作用，例如达格列净（Dapagliflozin）在慢性肾病患者中可延缓肾功能的恶化。因此，SGLT2i已经成为心力衰竭治疗的新支柱。

尽管SGLT2i对心力衰竭的治疗效果得到了广泛认可，但其是否通过改善心肌能量代谢发挥作用仍存在争议。一些研究表明，SGLT2i可能通过增加酮体代谢来改善心肌能量供应。然而，在EMPA-VISION研究中，12周的恩格列净治疗并未显著提高HFrEF或HFpEF患者的心肌PCr/ATP比值或血清β-羟基丁酸水平。相比之下，动物实验显示，SGLT2i可增加心脏ATP含量，且这种作用可能不依赖于酮体利用的增加。这提示SGLT2i可能通过其他机制，如影响ATP生成信号通路，来改善心力衰竭。此外，酮体不仅作为心脏的替代能量来源，还可能作为信号分子，减少氧化应激并发挥抗炎作用。例如，过表达心脏特异性β-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）的动物模型中，氧化应激水平明显降低。β-羟基丁酸还被发现可抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少炎症因子如白细胞介素-1β和-18的产生。这些发现进一步支持了酮体在心力衰竭治疗中的多重作用。

线粒体保护是改善心力衰竭能量代谢的重要策略之一。心肌细胞中线粒体数量众多，且其功能直接影响心脏的能量供应和代谢效率。心力衰竭常伴随线粒体功能障碍，包括线粒体转录调控受损、活性氧生成增加、线粒体分裂异常、持续性线粒体自噬以及自噬介导的细胞死亡增加。这些变化可能导致线粒体数量减少，从而影响心脏的能量生成能力。例如，HFrEF患者中，线粒体DNA水平和由线粒体DNA编码的蛋白质均显著降低，这与线粒体生物合成相关因子如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达减少有关。PGC-1α在调节线粒体生物合成中起关键作用，因此其在心力衰竭中的表达变化可能对心脏功能产生重要影响。

为了改善线粒体功能，一些药物被开发用于调控线粒体代谢。例如，Elamipretide（MTP-13）是一种新型四聚体肽，可改善能量耗竭肌肉细胞中的线粒体功能。该药物通过结合线粒体膜中的心磷脂（cardiolipin），提高膜稳定性、增强ATP生成并减少活性氧的产生。动物和临床试验显示，Elamipretide可改善左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末压、心脏肥大、心肌纤维化以及心肌ATP合成能力。然而，在一项针对HFrEF患者的II期临床试验中，Elamipretide并未显著改善28天内的左心室收缩末期容积或LVEF，提示其在心力衰竭治疗中的应用仍需进一步研究。

Coenzyme Q10是一种抗氧化剂，也是ATP生成的重要辅酶。在一项涉及420名HFrEF患者的随机试验中，Coenzyme Q10的使用显著降低了心血管死亡和全因死亡率。然而，其疗效仍需在更大规模的研究中进一步验证。Trimetazidine是一种用于治疗心绞痛的药物，其主要作用是部分抑制脂肪酸氧化并促进葡萄糖氧化。这种代谢方式的改变可提高每摩尔氧气产生的ATP量，从而改善线粒体效率。尽管小规模研究显示Trimetazidine可改善HFrEF患者的心脏能量平衡和收缩与舒张功能，但在HFpEF患者中的研究并未显示出类似的改善效果。

Ninerafaxstat（IMB-1018972）是一种针对线粒体的药物，通过部分抑制脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化。在一项针对DCM的II期临床试验中，Ninerafaxstat显著改善了心肌能量代谢，表现为PCr/ATP比值增加32%以及心肌甘油三酯含量下降34%。此外，该药物还提高了心肌葡萄糖利用能力和左心室舒张功能。这些结果表明，Ninerafaxstat可能在改善DCM相关的心脏代谢异常方面具有潜在价值。

Perhexiline是一种通过抑制脂肪酸进入线粒体来促进心肌细胞ATP生成从脂肪酸氧化向糖酵解转移的药物。研究显示，Perhexiline可改善HFrEF患者的心肌PCr/ATP比值，并提高运动耐力。此外，该药物还被发现可调节钙离子处理并减少活性氧的生成，进一步支持其在心力衰竭治疗中的应用潜力。目前，Perhexiline已被用于治疗症状性肥厚型心肌病，并可能在难治性心绞痛的治疗中发挥作用。

除了上述药物，酮体（如3-羟基丁酸）也被认为是改善心力衰竭能量代谢的潜在候选药物。在一项针对慢性心力衰竭患者的II期临床试验中，3-羟基丁酸的使用被发现可提高心输出量和射血分数。尽管其在小规模研究中显示出一定的疗效，但在HFpEF患者中的应用仍需进一步验证。

改善能量效率是另一条治疗心力衰竭的重要路径。心肌收缩功能的核心在于肌球蛋白和肌动蛋白等结构蛋白的协同作用，因此针对这些蛋白的药物可能有助于提高心脏收缩力。例如，Omecamtiv mecarbil是一种选择性激活心脏肌球蛋白的药物，其在一项针对HFrEF患者的III期临床试验中显示出一定的疗效，尤其是在那些射血分数较低的患者中。该药物通过增加肌球蛋白与肌动蛋白的交叉连接，提高心脏收缩力，同时未影响环磷酸腺苷（cAMP）或钙离子动力学。这些结果提示，Omecamtiv mecarbil可能通过增强心脏收缩力来改善心力衰竭症状，尤其适用于那些无法接受机械支持或心脏移植的严重心力衰竭患者。

Ghrelin是一种由肠道分泌的肽类激素，其在心力衰竭治疗中的潜力也逐渐显现。在一项II期临床试验中，注射酰基ghrelin可显著提高HFrEF患者的心输出量，持续时间长达120分钟。Ghrelin的作用机制可能涉及减少肌球蛋白I的磷酸化下降，从而提高心肌收缩速率。此外，Ghrelin还可通过抑制血管紧张素II诱导的细胞凋亡来保护心肌功能，并通过调节自主神经系统来改善心肌梗死后的心脏功能。

减少不必要的能量消耗是心力衰竭治疗的另一重要方向。Valosin-containing protein（VCP）是一种重要的ATP酶，参与异常蛋白的处理和氧化应激反应。KUS121是一种VCP ATP酶的抑制剂，已被发现可保留细胞内ATP、减少内质网应激并抑制细胞死亡。在小鼠模型中，KUS121可显著减少心肌梗死面积，并在猪模型中表现出剂量依赖性的保护作用。在心力衰竭模型中，KUS121不仅改善了急性心力衰竭症状，还表现出抗心肌肥大和抗纤维化的特性。在犬模型中，KUS121的使用可改善左心室收缩和舒张功能，降低左心室舒张末压和肺动脉压，同时保持血压稳定。在离体小鼠心肌细胞中，KUS121未增加细胞内钙离子负荷，反而促进了钙离子向肌浆网的摄取。这些发现表明，KUS121可能通过不同的细胞内信号通路改善慢性心力衰竭，且可能帮助患者摆脱对儿茶酚胺的依赖。

综上所述，心力衰竭的治疗已从单纯的改善血流动力学向更全面的代谢调控方向发展。SGLT2i、线粒体保护药物、能量效率提升药物以及能量消耗减少药物等新型治疗手段的出现，为心力衰竭患者提供了更多选择。然而，尽管这些药物在动物模型和小规模临床试验中显示出一定的疗效，但在大规模临床研究中的应用仍需进一步验证。此外，心力衰竭的代谢异常具有高度的异质性，不同类型的患者可能需要不同的治疗策略。因此，未来的研究应更加关注个体化治疗，结合患者的代谢特征和病理类型，制定更为精准的治疗方案。同时，还需要探索更多具有改善能量代谢作用的药物，以期为心力衰竭患者提供更有效的治疗选择。