基于人群筛查的乳糜泻诊断与未诊断患者遗传特征比较研究

《Human Genetics》：Genetic differences between diagnosed and undiagnosed Celiac disease: a population-based study

本研究针对乳糜泻(CeD)诊断率低的临床难题，通过HUNT4人群队列比较已诊断与筛查新发现病例的遗传差异。研究发现多基因风险评分(PRS)能有效区分病例与对照(AUROC达85%)，但两组病例间遗传结构无显著差异，提示非遗传因素在成人发病中起重要作用。

　　

在全球范围内，乳糜泻(Celiac Disease, CeD)作为一种由麸质摄入触发的自身免疫性肠病，影响着约1-2%的人口。然而令人惊讶的是，临床上超过半数的患者始终未被确诊，这些"冰山之下"的病例往往表现为非典型症状或发病年龄较晚。这种显著的临床异质性引发了重要科学问题：诊断与未诊断的乳糜泻患者是否存在遗传背景差异？这一问题对疾病筛查策略和发病机制理解都具有重要意义。

为解决这一科学问题，由挪威科技大学Mohammad Sayeef Alam领衔的研究团队在《Human Genetics》上发表了最新研究成果。研究人员利用挪威Trondelag健康研究(HUNT4)这一大型人群队列，对56,042名成年人进行系统筛查，最终纳入826例乳糜泻患者（其中361例为既往确诊病例，465例为本次筛查新发现病例）和51,516名健康对照，开展了深入的遗传学比较分析。

研究采用的关键技术方法主要包括：基于人群队列的乳糜泻系统筛查（采用组织转谷氨酰胺酶2(TG2)抗体检测结合十二指肠活检确诊）、全基因组基因分型与质控（使用多种SNP芯片平台，经PBWT方法进行基因型填补）、多基因风险评分(PRS)计算（基于包含1,661个SNP的已验证评分系统）以及全基因组关联分析(GWAS)比较（采用SAIGE方法校正病例-对照不平衡性）。

多基因风险评分分布

研究人员首先计算了包含1,582个SNP的多基因风险评分(PRS_all)，发现病例组的PRS_all中位数显著高于非病例组。通过PRS十分位分布表可以清晰观察到，超过50%的乳糜泻病例集中在最高十分位组，而最低三个十分位组仅包含约3%的病例。这种分布模式在已知病例和新发病例中表现一致，提示两组病例具有相似的遗传风险负荷。

性能评估

PRS_all在区分病例与非病例方面表现出色，已知病例的曲线下面积(AUROC)达到85%，新发病例为83%。值得注意的是，当区分两种病例亚型时，PRS的判别能力显著下降(AUROC仅为55%)，表明两组病例的遗传风险结构高度相似。进一步分析显示，人类白细胞抗原(HLA)区域SNP构成的PRS_HLA贡献了主要的判别能力，而非HLA区域的PRS_non-HLA仅能解释约3%的变异。

分层关联分析

随着PRS_all十分位的升高，乳糜泻的患病风险呈现明显的剂量反应关系。处于最高十分位组的个体，已知病例的患病优势比(OR)达到22.7(95% CI 14.1-36.4)，新发病例为18.6(95% CI 12.4-27.9)，均以40%-60%百分位组为参照。这种递增趋势在HLA和非HLA区域均保持一致，进一步证实了遗传风险评分的稳健性。

全基因组比较

为进一步探索潜在差异，研究人员分别对已知病例和新发病例进行了全基因组关联分析。虽然识别出451个具有相同方向但效应值不同的SNP，映射到199个基因，但无一达到全基因组显著性水平(p<5×10^-8)。通过VarElect工具进行的基因优先化分析发现，APP、CD226、DYRK1A等5个基因位点中的28个SNP在已知病例中显示中等效应(OR 1.40-2.12)，而在新发病例中效应为零(OR 1.02-1.11)，但这些差异未通过异质性检验。

研究结论表明，乳糜泻的多基因风险评分能有效识别高危个体，但诊断与未诊断患者之间不存在显著的遗传架构差异。这一发现具有多重重要意义：首先，它提示临床观察到的表型差异可能更多由非遗传因素（如环境暴露、医疗可及性、症状认知）驱动，而非遗传本质不同；其次，当前基于医院病例开发的PRS同样适用于人群筛查场景，支持其在公共卫生中的应用潜力；最后，研究强调了成人发病乳糜泻中环境因素的重要性，为后续病因学研究指明方向。

研究的局限性包括HLA区域部分SNP因填补质量不佳被排除，可能影响差异检测灵敏度；样本主要来源于欧洲人群，限制结果的普适性；缺乏儿童病例也使得年龄特异性遗传效应无法评估。未来需要更大样本量和更精细的表型分型来探索临床症状异质性的遗传基础，而结合环境暴露数据的多组学研究将有助于揭示乳糜泻发病的完整图景。