内侧前脑束深部脑刺激通过调节去甲肾上腺素能活性与前馈抑制机制发挥抗抑郁作用

本研究针对难治性抑郁症的治疗机制难题，通过FSL抑郁模型大鼠开展内侧前脑束(mfb)深部脑刺激(DBS)研究，发现mfb-DBS通过调节中枢去甲肾上腺素(NA)系统、激活脑干A1/A2核团、恢复前额叶皮层(PFC)和伏隔核(NAc)中Parvalbumin(PV)中间神经元活性，显著改善抑郁样行为，为临床DBS治疗提供重要机制依据。

　　

在精神疾病治疗领域，难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression）始终是临床医生面临的重大挑战。尽管药物治疗和心理治疗不断进步，仍有相当比例患者对传统疗法反应不佳。近年来，深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）技术为这类患者带来了新希望，其中针对内侧前脑束（medial forebrain bundle, MFB）的DBS治疗显示出快速起效和持久的抗抑郁效果。然而，这种治疗方法背后的神经生物学机制却始终笼罩在迷雾之中，限制了其进一步临床应用和优化。

传统理论认为，MFB DBS的抗抑郁作用主要源于对多巴胺能系统的调节，通过激活中脑A10多巴胺能神经元，促进前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中多巴胺的释放。但越来越多的证据表明，去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）系统在抑郁症病理生理过程中同样扮演着关键角色。NA不仅参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，还在注意、唤醒、疼痛感知、记忆形成和执行功能等认知情感过程中发挥重要作用。更为重要的是，在NAc中，NA通过调节Parvalbumin（PV）中间神经元介导的前馈抑制微环路，影响异常伽马振荡——这与多种精神疾病密切相关。

为了解决这一科学难题，来自德国弗莱堡大学医学中心的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了他们的最新研究成果。他们利用Flinders敏感系（Flinders Sensitive Line, FSL）抑郁模型大鼠和Sprague Dawley（SD）正常对照大鼠，系统探究了mfb DBS对中枢NA系统的调节作用及其抗抑郁机制。

研究采用了多项先进技术方法：通过免疫荧光染色定量分析mfb中NA纤维的分布和髓鞘化状态；利用纤维光度测定技术（fiber photometry）实时监测DBS过程中PFC和NAc的NA信号动态变化；采用超声发声（ultrasonic vocalization）记录分析大鼠的情感状态；通过c-Fos免疫组化检测脑干NA核团（A1、A2、A6）的神经元激活情况；并评估了PV中间神经元活性和整体神经元激活的变化。研究使用39只大鼠（19只SD，20只FSL），包括纤维分布和髓鞘化实验6只SD和6只FSL，纤维光度记录和免疫组化实验13只SD和14只FSL。

研究首先分析了抑郁模型中NA纤维的分布和髓鞘化特征。结果显示，FSL大鼠的mfb中NA纤维数量显著减少，且主要为无髓鞘的纤细纤维，这些纤维与大型有髓鞘轴突并列行走。这一发现解释了为什么在百微秒脉冲宽度的DBS协议下，这些单胺纤维主要是被间接激活的。

在NA信号动态方面，研究发现了显著的实验组间差异。在PFC中，增加刺激频率（从30Hz到130Hz）或脉冲宽度（从100μs到350μs）均能显著增加NA信号，且两组间响应相似。然而在NAc中，FSL大鼠对DBS的反应更为强烈，表现出更高的NA信号，并且在所有六种刺激条件下都出现了第二个"峰值"，提示存在刺激诱导的"直接"和"间接"释放机制。

情感行为学分析显示，DBS后FSL大鼠的阳性情感超声发声（40-60kHz）数量和长度均显著增加，表明其情感状态得到改善。这一发现为DBS的抗抑郁效应提供了行为学证据。

对脑干NA核团的激活分析揭示了更深层的机制。虽然A1和A2神经元密度在两组间无显著差异，但FSL大鼠的A6核团（locus coeruleus）去甲肾上腺素能神经元密度显著降低。mfb DBS能够同等增加两组A1和A2核团的神经元激活，但对A6核团无明显影响。这一发现提示A6核团的异常可能与FSL大鼠的抑郁表型相关。

最为重要的是，研究发现了PV中间神经元介导的前馈抑制微环路在DBS抗抑郁机制中的关键作用。FSL大鼠在PFC和NAc中均表现出PV中间神经元活性降低，而DBS能够使这种异常活性正常化。同时，NAc中的总体神经元激活（通过c-Fos表达评估）在FSL大鼠中显著增加，表明存在局部去抑制效应。

研究结论表明，mfb DBS通过调节中枢NA系统和GABA能（GABAergic）抑制性控制神经兴奋性，发挥了抗抑郁治疗作用。这种调节作用涉及多个层面：直接和间接激活mfb中的NA纤维；激活脑干A1和A2 NA核团；调节NAc中由PV中间神经元介导的前馈抑制微环路；以及通过去抑制作用增强目标脑区的神经活动。

该研究的重要意义在于首次系统阐明了mfb DBS抗抑郁作用的NA机制，揭示了抑郁模型中NA系统与前馈抑制微环路的异常，为DBS治疗难治性抑郁症提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。尽管啮齿类动物mfb与人类MFB在结构和功能上存在差异，这些发现仍为临床DBS治疗的优化和个人化提供了重要参考。

研究的局限性包括未探讨长时间刺激对NA信号动态的影响、缺乏双侧NA信号记录、个体间USV响应变异较大等。未来研究需要进一步探索刺激持续时间对NA释放的影响，采用更精确的记录技术，并在更大样本中验证这些发现，以推动DBS在抑郁症治疗中的临床应用。