综述：临床T3/T4期膀胱癌的管理：一篇综述

《World Journal of Urology》：Management of clinical stage T3/T4 bladder cancer: a review

本综述系统探讨了局部晚期膀胱癌（MIBC）的最新管理策略，重点介绍了新辅助化疗（NAC）、免疫治疗（如PD-1抑制剂）及抗体药物偶联物（EV）的应用，并强调了循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物在预后判断及复发监测中的前景。文章还讨论了根治性膀胱切除术（RC）的技术进展及膀胱保留方案的局限性，为改善患者预后提供了全面视角。

　　

引言

膀胱癌是美国常见的恶性肿瘤，2024年诊断的新病例超过83,000例。虽然约75%的新病例为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），但其余病例在就诊时即为肌层浸润性（T₂，MIBC）或转移性。一些高危NMIBC患者，特别是那些具有HGT1疾病、变异组织学、肾积水或淋巴血管侵犯等特征的患者，在根治性膀胱切除术（RC）时存在显著的进展、分期升级和隐匿性淋巴结转移的风险。

局部晚期膀胱癌的管理具有挑战性，预后高度依赖于病理T和N分期。局部浸润性疾病，定义为肿瘤侵犯膀胱周围软组织（T₃）、邻近器官如前列腺、子宫、阴道或腹壁或盆腔侧壁（T₄），或淋巴结阳性疾病（N+），其预后明显比器官局限性（T₂）疾病差，膀胱切除术后复发率从T₂疾病的20-30%到N+疾病的高达70%不等。

新辅助治疗

在MIBC中使用新辅助化疗（NAC）的建议基于两项大型3期随机临床试验，这些试验显示，与未接受NAC的患者相比，接受NAC的患者病理降期率和生存获益显著提高5-6%。事实上，T₃/T₄疾病患者似乎从NAC中获益最大。吉西他滨和顺铂（gem/cis，通常4个周期）和剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂（ddMVAC，通常6个周期）都已被研究，两者都被认为是可接受的方案。

患者对基于顺铂的NAC的候选资格通常取决于其功能状态、医疗合并症和基线肾功能，肾小球滤过率为60 mL/min通常代表资格的下限。然而，替代阈值正越来越多地被使用，特别是在大型试验中。虽然估计约60-70%的MIBC患者有资格接受NAC，但只有约20%的患者接受了NAC，原因多种多样，包括年龄较大或合并症。因此，需要在新辅助治疗中增加其他疗法，并提高符合条件患者的利用率。

Enfortumab vedotin（EV）是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物，Nectin-4在尿路上皮癌中高度表达。EV，无论是作为单药治疗还是与免疫治疗PD-1抑制剂pembrolizumab联合，在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的3期试验中显示出了前景，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著改善。

这些有希望的研究此后导致了这些药物在新辅助治疗中的研究。例如，EV-103 1b/2期临床试验招募了不符合顺铂条件的cT₂-T_4aN₀M₀疾病患者，其中超过30%患有T₃-T₄疾病。患者接受新辅助EV治疗后进行RC。病理完全缓解（pCR）率为36.4%，病理降期率为50%，2年无事件生存（EFS）率为62%。

NIAGARA 3期随机试验将患者分配到新辅助gem/cis加durvalumab随后进行RC然后辅助durvalumab（“三明治”治疗）或gem/cis随后进行RC。两组中60%为>T₂N₀，这是本研究的一个独特优势。接受durvalumab联合治疗的患者，无论基线肿瘤分期如何，EFS和OS均显著改善，但在>T₂N₀组中效果更强。这些发现导致美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准该联合方案用于MIBC。

变异组织学中的新辅助治疗可能带来额外挑战，因为许多试验中这些组织学的代表性普遍不足，且缺乏有力证据。然而，最近的一篇综述试图组织该领域的现有证据。

其他研究评估了被认为不可切除的局部晚期或转移性疾病患者。CheckMate 901研究是一项3期试验，评估了先前未治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者。患者被随机分配接受nivolumab加gem/cis随后nivolumab或单独gem/cis治疗。nivolumab联合治疗组的结果显著更好（OS、PFS以及总体客观和完全缓解率）。

尽管取得了这些进展，局部晚期和/或临床N+疾病的管理继续对提供者构成重大挑战。虽然有些人可能将这些患者视为转移性并采用明确的全身治疗，但其他人可能选择新辅助治疗后巩固治疗（RC或放疗）。通常，淋巴结病位于骨盆水平以上的患者将接受明确的全身治疗，但确切地划定这条解剖线可能是一个灰色地带，取决于治疗提供者的判断。

根治性膀胱切除术

根治性膀胱切除术包括切除男性的膀胱、前列腺和精囊，以及女性的膀胱和可能的相邻生殖器官（阴道前壁、子宫、宫颈、输卵管和卵巢）。虽然在选定的女性患者中，由于原位尿流改道术患者在性功能和泌尿功能方面的益处，已转向保留生殖器官的手术，但这在局部晚期疾病中并不总是可行。

另一个持续讨论的点是开放RC（ORC）和机器人辅助RC（RARC）之间的比较。机器人辅助根治性膀胱切除术与开放根治性膀胱切除术在膀胱癌患者中的比较（RAZOR）试验发现两种方法的2年PFS率相当。

美国泌尿外科协会指南指出，如果男性尿道边缘存在高级别癌症，且女性未接受原位尿流改道术，则应进行尿道切除术（立即或延迟），以降低阳性边缘或复发的可能性。然而，这种实践是可变的，其效用并不完全清楚。

盆腔淋巴结清扫术（LND）是RC的另一个关键方面。这提供了重要的分期信息，并也带来了治疗益处。至少应切除外髂和内髂以及闭孔淋巴结，并且至少应切除10-15个淋巴结，LND才被认为是充分的。一项前瞻性随机试验评估了标准或扩大LND（切除深部闭孔、总髂、骶前、腔静脉旁、主动脉腔静脉间和主动脉旁淋巴结）对T₁或T₂-T_4aM₀疾病患者结局的影响。两组之间的结局包括无复发生存期（RFS）、癌症特异性生存期（CSS）和总生存期（OS）没有差异。

一个持续研究和争议的领域涉及新辅助治疗后临床完全缓解（CR）的患者是否可以保留膀胱。几项试验正在进行中，以结合基因检测和免疫治疗进一步探索这一点。然而，现有证据显示，在临床CR后接受监测的患者发生转移性疾病的比例高得无法接受，并且延迟RC会增加死亡风险。因此，RC仍然是护理标准。

放化疗

对于局部MIBC患者，放化疗（chemoRT），也称为三模态治疗，是RC的一个可接受的替代方案。这包括膀胱肿瘤的最大经尿道切除术（TUR）结合化疗和外照射放疗。chemoRT的理想候选人通常患有局部疾病、膀胱功能良好、单发肿瘤<7厘米、无或仅单侧肾积水、以及最小或无原位癌（CIS）。虽然传统上此选项保留给医学上不适合或拒绝RC的患者，但最近一项大型回顾性匹配队列研究显示，两组之间的肿瘤学结局相似。

虽然T₃-4疾病患者在该研究的总队列中占相对较小的部分（并且该组在文献中的代表性普遍不足），但一些研究旨在评估这些患者接受chemoRT的情况。一项研究发现，接受chemoRT的患者5年死亡率显著更高，转移风险增加。然而，另一项研究包括30例不符合RC条件的T₃-4或N+疾病患者，他们接受全身治疗（化疗或免疫治疗）和明确放疗，发现这可能是RC的合理替代方案。该研究中40%的患者有某种程度的变异组织学。

辅助治疗

尽管在新辅助领域取得了进展，但一些患者在RC时仍具有侵袭性病理学，并且在RC后两年内复发率可高达50%。也有一些患者因各种原因不能或没有接受任何新辅助治疗。那些具有变异组织学的患者在这些情况下可能代表性过高，鉴于其易于分期升级、隐匿性淋巴结转移和新辅助治疗选择有限，突出了跨MIBC谱系在辅助治疗中取得进展的必要性。

虽然大多数不符合RC前基于顺铂的化疗条件的患者在RC后也不符合条件，但在选定的患者中，辅助化疗仍然有一席之地。最近的一项系统综述和荟萃分析发现，辅助基于顺铂的化疗在各种肿瘤学结局（包括OS、RFS和转移-free生存期）方面带来了显著益处。

辅助免疫治疗也是一个研究热点。例如，IMvigor010试验是一项随机3期试验，评估了RC后高风险疾病患者中的辅助atezolizumab与观察：如果患者接受了NAC，则为ypT₂-4a或ypN+疾病；如果患者未接受NAC，则为pT₃-4a或pN+疾病。两组之间的主要终点无病生存期（DFS）没有差异，但这是第一个在辅助环境中探索免疫治疗作用的已完成试验。CheckMate 274随机3期试验评估了在同一患者人群中使用辅助nivolumab与安慰剂的情况，发现nivolumab组的DFS显著改善。最后，AMBASSADOR随机3期试验评估了在同一患者人群中使用辅助pembrolizumab的情况（尽管该试验也允许变异组织学和显微镜下阳性手术边缘）。作者发现pembrolizumab组的DFS显著改善（但初步分析中OS没有），尽管该药物的不良事件频率显著高于CheckMate 274试验中的nivolumab。

未来方向

其他领域的进展，如生物标志物，具有改变和改善这些患者管理的巨大潜力。循环肿瘤DNA（ctDNA）已用于各种肿瘤类型，在膀胱癌中显示出显著前景。死亡肿瘤细胞将DNA释放到血液中，可以检测并用作生物标志物。ctDNA已被证明与疾病负担相关，并且可以预测进展和复发，通常比传统方法（即影像学和常规实验室工作）检测到复发更早。最近的一项荟萃分析强调了ctDNA在MIBC患者中的优势。例如，ctDNA阳性状态与较差的OS（HR 4.51）、PFS（HR 4.5）和RFS（HR 6.56）显著相关。此外，治疗后ctDNA的清除是非常有利的RFS的预测因子（HR 0.24）。

未来临床试验中需要考虑的另一点是Nectin-4作为EV治疗反应替代标志物的潜在作用。最近一项对转移性尿路上皮癌患者组织标本的研究显示，26%的队列有Nectin-4扩增。值得注意的是，这些患者中有96%对EV表现出客观反应（82%部分和14%完全），而没有Nectin-4扩增的患者只有32%（29%部分和3%完全）。

改进的成像模式也是必需的，因为传统成像对于分期可能不完美，特别是在识别N+疾病方面。先前的研究报告称，高达25%的病理N+疾病患者在RC前影像学上没有异常的淋巴结病。传统的氟-18 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（¹⁸F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）成像已被证明比传统成像更好地检测转移性病变，并且其他放射性示踪剂也已被评估。磁共振成像（MRI）也在膀胱癌中显示出了前景，尽管更多是在帮助区分非肌层浸润性肿瘤和肌层浸润性肿瘤方面。VI-RADS系统已被开发用于膀胱癌MRI结果的标准化报告。

讨论与结论

总体而言，局部晚期膀胱癌可能难以准确分期和管理，复发率高，总体预后差。金标准仍然是NAC后RC，然而多项正在进行的临床试验正在评估免疫治疗或其他化疗药物在新辅助环境中的效用。一些患者还需要辅助治疗，无论是化疗还是免疫治疗，并且该领域已完成多项试验。此外，几项试验还在研究治疗组合，例如在chemoRT中添加免疫治疗，以及在新辅助治疗后临床CR的MIBC患者中保留膀胱与免疫放疗（SWOG 2427/BRIGHT试验）。然而，由于准确分期在这些患者中仍然困难（最初和新辅助治疗后），目前不推荐在新辅助治疗后临床CR的患者中保留膀胱，因为转移率高且延迟RC会增加死亡风险。

一些创新允许对这些患者的管理采取更个性化的方法，包括生物标志物（如ctDNA）和成像进展，这些创新已经开发出来，目的是提高分期准确性并提供重要的预后信息。类似地，变异组织学中的基因组测序也可能有助于指导这一未被充分研究的群体的治疗决策，特别是随着靶向治疗的不断发展。然而，重要的是要注意它们的局限性，包括原发部位和转移灶之间肿瘤分子谱的潜在不一致。

总之，需要大量工作来改善局部晚期膀胱癌患者的肿瘤学结局，这可能包括个性化方法，包括新型生物标志物和临床试验。