综述：抗生素节约策略用于多重耐药菌（MDRO）感染

本综述系统阐述多重耐药菌（MDRO）感染的“去抗生素化”策略，聚焦非抗生素疗法（如噬菌体、单克隆抗体mAb、抗菌肽AMP与纳米技术）、抗菌药物管理（AMS）及传播阻断三大支柱，为应对后抗生素时代危机提供精准感染控制新范式。

　　

1 引言

多重耐药菌（MDRO）的全球蔓延，例如耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和鲍曼不动杆菌，已构成严峻的公共卫生危机。在世界卫生组织（WHO）的“重点病原体”清单中，这些病原体被列为优先目标，因其高死亡率及有限的治疗选择。在重症监护病房（ICU），MDRO感染占医疗相关感染的40%以上，其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染的死亡率超过50%。

抗生素的过度使用和误用是耐药性发展的主要驱动因素。2000年至2015年间，全球抗生素消费量激增65%，高达70%的ICU患者接受经验性广谱抗生素治疗。这种做法不仅加速耐药性产生，还破坏宿主 microbiota，增加艰难梭菌感染和继发真菌定植的风险。传统抗生素疗法面临日益严峻的局限：即使是多粘菌素等“最后手段”药物，其耐药率也在上升（例如CRKP中对多粘菌素的耐药率达30%），而长疗程则诱发肾毒性和生态附带损害。

为应对这些挑战，“抗生素降阶梯”概念已从其原始定义——根据临床稳定性缩窄抗生素谱或缩短疗程——演变为更广泛的“去抗生素化”策略。该框架整合三大支柱：(1) 通过管理项目减少抗生素暴露；(2) 采用非抗生素疗法直接靶向MDRO；(3) 通过环境和微生物组干预阻断传播。例如，噬菌体疗法已成功救治对碳青霉烯类药物无反应的CRKP颅内脓肿患者，而靶向铜绿假单胞菌外毒素的单克隆抗体则降低了呼吸机相关性肺炎的死亡率。植物提取物，特别是精油，通过有效抑制生物膜形成和降低致病性，展现出对抗口腔病原体的显著治疗潜力。其生物活性成分主要通过破坏微生物细胞膜发挥抗菌作用。此外，将这些植物源化合物纳入纳米颗粒可增强其稳定性和生物利用度，实现更高效的靶向抗菌递送。纳米颗粒本身也可通过物理破坏或产生活性氧（ROS）发挥协同抗菌作用。

本综述综合了ICU获得性MDRO感染“去抗生素化”策略的最新进展与挑战，批判性评估了新疗法、管理路径和预防措施的功效，并讨论了临床转化和政策适应的障碍。

2 非抗生素疗法

2.1 噬菌体疗法

噬菌体（phages）是天然存在的病毒，通过特异性识别和感染细菌宿主发挥治疗作用。其核心机制包括三方面：①裂解周期：裂解性噬菌体吸附于细菌表面受体（如外膜蛋白或鞭毛），将遗传物质注入宿主细胞，劫持其代谢机制进行快速复制，最终裂解细胞释放子代噬菌体。该过程直接清除病原体并通过级联感染放大杀菌效应。②精准靶向：噬菌体表现出 exceptional 宿主特异性，仅感染特定细菌种类或菌株，从而保护共生 microbiota。③抗生物膜活性：噬菌体衍生的溶菌酶降解生物膜基质，穿透医疗器械（如人工瓣膜或导管）上的细菌聚集体，并增强抗生素渗透性。

随着多重耐药（MDR）感染发生率的上升，噬菌体疗法（BT）作为抗生素替代方案的临床价值促使了广泛探索。IPATH中心在成立后的前2年内收到785份BT咨询请求，其中铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和分枝杆菌感染占三分之一，最终17名患者接受了BT（10例通过静脉给药）。值得注意的是，7名患者实现了感染清除（包括6例在IPATH成立前接受治疗者），2例因体外噬菌体药敏试验失败而疗效有限，凸显了优化噬菌体筛选策略的必要性。研究证实了静脉BT的安全性，门诊自我给药模式和协同抗生素组合为克服耐药机制提供了新途径。然而，噬菌体耐药性管理仍需要动态调整噬菌体鸡尾酒配方。

在特定的心脏胸外科术后重症感染中，8名免疫功能低下患者在接受常规抗生素失败后，接受了个性化BT（局部/口服/吸入）。经过平均48.5±16.7天的细菌学监测，7名患者（87.5%）实现了目标病原体清除，且无严重不良事件，验证了BT作为心胸外科MDR感染安全挽救疗法的价值。这些发现与噬菌体疗法的战略价值——通过协同作用延长现有抗生素寿命并为新抗生素开发争取关键时间——相吻合。然而，挑战依然存在，包括菌株异质性导致的靶向局限性、宿主免疫干扰和噬菌体耐药性进化。这些要求改进鸡尾酒设计、精确定向递送系统和强有力的耐药性监测，以建立后抗生素时代感染控制的多维解决方案。

2.2 单克隆抗体

在MDRO感染治疗中，“抗生素节约”策略通过靶向细菌致病机制和增强宿主免疫防御来减少对传统抗生素的依赖，为耐药危机提供了创新解决方案。单克隆抗体（mAb）疗法是该领域的一个关键方向。

单克隆抗体通过特异性结合关键细菌毒力因子、削弱感染性并促进免疫清除来发挥治疗作用，从而避免了直接杀菌压力相关的耐药风险。一个代表性应用涉及靶向肺炎克雷伯菌荚膜多糖的抗体。该多糖抑制补体激活和吞噬细胞识别，是免疫逃避的核心毒力因子。特异性mAb中和多糖的免疫屏蔽效应，增强中性粒细胞和巨噬细胞的调理吞噬作用，显著降低肺部或血流感染中的细菌负荷。类似策略可扩展到其他MDRO，例如靶向鲍曼不动杆菌中生物膜形成蛋白的抗体。这些mAb选择性中和毒力因子，对宿主 microbiota 干扰极小，而工程化修饰（如双特异性抗体）可延长半衰期或增强中和效力。

针对铜绿假单胞菌耐药性开发的BiS4αPa是一种双特异性抗体，靶向毒力因子PcrV蛋白和生物膜相关Psl多糖。该抗体通过三重协同机制发挥作用：阻断细菌III型分泌系统介导的细胞毒性、中和胞外多糖以抑制生物膜形成，以及通过其Fc区增强免疫吞噬作用。在小鼠肺炎模型中，BiS4αPa表现出广谱抗感染活性和与多种抗生素的协同效应，显著提高了杀菌效率。其临床候选药物MEDI3902验证了“多机制协同”的潜力，为耐药感染建立了“精准减毒-免疫协同”的新范式，可适用于其他MDRO如鲍曼不动杆菌。

一项评估α毒素mAb Suvratoxumab用于预防ICU患者金黄色葡萄球菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）的多中心随机双盲II期试验显示，5000 mg组的30天VAP发生率为18%，而安慰剂组为26%，显示出31.9%的相对风险降低趋势，但未达到统计学显著性。治疗相关不良事件和严重不良事件发生率组间相当。尽管未达到主要终点，Suvratoxumab显示出降低VAP风险的潜力且安全性良好，表明靶向毒力的mAb可能减少抗生素依赖。然而，剂量优化或组合策略需要在III期试验中验证。

2.3 抗菌肽与纳米技术

抗菌肽（AMPs）是基于短链氨基酸的分子，具有广谱抗菌活性，是哺乳动物、真菌和植物先天免疫系统的重要组成部分。与常规抗生素不同，AMPs表现出独特的杀菌机制，包括破坏膜完整性（通过孔道形成）、抑制细胞壁合成、干扰细胞内过程和抑制群体感应。例如，人源AMP LL-37与细菌膜上的负电荷磷脂相互作用形成跨膜孔，导致细胞质泄漏和细菌死亡。然而，AMPs的临床应用常受蛋白酶降解和生物膜穿透性差限制。为应对这些挑战，纳米技术被用于优化其性能：基于纳米颗粒的递送系统不仅增强AMP稳定性（例如，通过氢键模块构建的细菌响应性自组装AMPs以减轻胰蛋白酶敏感性），还提高生物利用度，实现靶向递送以提升局部药物浓度，并增强生物膜穿透能力。此外，纳米材料本身具有固有的抗菌潜力。例如，银纳米颗粒（AgNPs）具有广谱抗菌活性且耐药性诱导低。研究表明，亚抑制浓度的AgNPs能显著抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成。使用Isodon rugosus提取物合成的AgNPs在亚MIC浓度下实现了对铜绿假单胞菌生物膜78%的抑制，并能破坏成熟生物膜。此外，纳米颗粒系统与抗生素协同作用。AgNPs与抗生素联用显著增强了对嵌入生物膜内细菌的杀菌效力。例如，在光动力疗法（PDT）中，与环丙沙星（CIP）缀合的AgNPs在体外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生物膜实现了99.99%的抗菌效率。

AMPs和纳米技术的临床转化正在推进。糖尿病足溃疡（DFUs）影响约15%的糖尿病患者，是非创伤性截肢的主要原因， polymicrobial 细菌-真菌感染加剧组织坏死并恶化预后。尽管当前文献对 polymicrobial 感染风险关注不足，但AMPs因其广谱活性（涵盖细菌、真菌和病毒）和伤口愈合特性成为DFU治疗的理想候选者。AMPs选择性靶向好氧/厌氧细菌和真菌，而其分子机制（如膜破坏和免疫调节）赋予其相对于传统抗生素的优势。然而，AMPs的抗真菌机制及其在伤口修复中的协同作用仍需进一步阐明。当前研究强调，整合纳米技术（例如靶向递送系统）可通过增强稳定性、生物利用度和双重抗菌-促愈合效应来释放AMPs的临床潜力，为DFUs等慢性 polymicrobial 伤口提供新的治疗策略。此类整合方法不仅应对抗菌素耐药性，也为转化研究开辟了新途径。

3 抗生素管理

在ICU复杂的临床环境中，专业化的抗菌药物管理（AMS）路径需要多维干预策略，以平衡精准抗感染治疗与抗菌素耐药性控制。鉴于ICU患者特征性的病理生理紊乱和高发的多重耐药病原体，降阶梯治疗和短疗程策略构成了动态抗菌方案的核心框架。在早期使用广谱抗生素（“重拳猛击 early”）控制脓毒症进展后，整合快速诊断技术（RDTs）——包括多重PCR、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）和宏基因组下一代测序（mNGS）——能够根据病原体鉴定及时缩窄抗生素谱并将治疗时间缩短至5-7天。该方法显著减轻了选择压力和继发感染风险，同时床旁动态监测炎症生物标志物（例如降钙素原指导的停药）有助于个体化治疗时长优化。

针对危重患者普遍存在的药代动力学/药效学（PK/PD）参数改变，结合群体药代动力学模型的前馈剂量优化与治疗药物监测（TDM）指导的反馈调整的双模式给药策略至关重要。对万古霉素和β-内酰胺类等高变异性药物进行实时血药浓度追踪，超越了传统的固定剂量范式，使得在器官功能障碍或体外生命支持条件下恢复治疗暴露阈值成为可能。这种闭环管理路径——以“快速诊断驱动的降阶梯”耦合“动态PK/PD锚定的精准给药”为特征——通过时间上协调的多维干预实现协同效应。最终，它推动了重症监护医学从经验性广谱覆盖向靶向抗菌治疗的范式转变。

3.1 降阶梯与短疗程治疗

在抗菌药物管理（AMS）框架下，降阶梯治疗和短疗程策略是实现精准抗感染治疗和减轻抗菌素耐药性风险的关键方法。降阶梯强调在病原体鉴定后将抗生素谱缩窄至靶向药物，从而减少选择压力，而短疗程策略则通过缩短治疗时间来减少不必要的抗生素暴露。近期大规模随机对照试验（RCTs）为这些方法提供了有力证据。例如，涉及3608名血流感染患者的BALANCE试验表明，7天抗生素疗程的90天死亡率（14.5%）不劣于14天疗程（16.1%），且抗生素暴露显著减少（中位数8天 vs 14天），复发或继发耐药感染风险未增加，支持了短疗程治疗在危重患者中的可行性。另一项针对革兰阴性菌血症的RCT进一步显示，在临床稳定的患者中，7天和14天疗程的复合终点（死亡率、复发和再入院率）相当（45.8% vs 48.3%），且短疗程组功能恢复加速。类似地，针对肠杆菌目血流感染的SHORTEN试验，使用期望结果排序/抗生素风险持续时间调整反应（DOOR/RADAR）分析，证明了7天与14天方案具有相当的临床治愈率（93.6% vs 89.9%），同时减少了抗生素暴露（中位数7天 vs 14天）和更优的总体获益-风险特征（77.7%的概率支持7天疗法）。总之，这些研究表明，快速诊断驱动的降阶梯（例如MALDI-TOF, mNGS）与短疗程干预协同优化了抗菌药物使用并减少了对耐药病原体的选择压力。此外，类似原则已扩展到肺炎和腹腔内感染，例如社区获得性肺炎7天与10天疗程的非劣效结果，以及支持复杂腹腔内感染短疗程治疗的新证据，强化了AMS策略的普适性。总之，AMS框架下的动态抗生素谱调整和疗程优化在保持临床疗效的同时，显著遏制了累积耐药风险，推动了从经验性广谱覆盖到精准靶向治疗的范式转变。

3.2 快速诊断技术

快速诊断技术在抗菌药物管理中的应用显著优化了抗生素使用策略，有效降低了耐药风险并促进了抗生素降阶梯。通过快速识别病原体及其耐药基因，这些技术使临床医生能够及时调整治疗方案，从而最大限度地减少经验性广谱抗生素的过度使用。例如，MALDI-TOF MS技术通过分析微生物特异性蛋白质谱，可在数小时内实现病原体鉴定。当与抗菌药物管理项目（ASPs）整合时，其应用将有效治疗时间平均缩短19.7小时，缩短住院时间2.8天，并显著降低30天死亡率。分子诊断平台如BioFire FilmArray?和Accelerate Pheno?进一步整合了表型药敏试验，能在7小时内实现抗生素优化，并减少广谱抗生素暴露时间。Meta分析表明，分子快速诊断测试（mRDT）结合ASP可使血流感染患者死亡率降低36%，住院时间缩短2.48天，对多重耐药革兰阴性菌引起的感染效果尤为显著。以Verigene^?系统为例，其实时检测耐药基因（如mecA和vanA）的能力，结合ASP干预，可将抗生素优化时间提前15.7小时，并降低住院费用11,661美元。

此外，研究揭示，MALDI-TOF MS直接应用结合ASP管理多重耐药革兰阴性菌血流感染，使治疗时间缩短57.7小时，住院费用减少26,298美元，死亡率降低12.1%。降阶梯策略的成功实施也体现在凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）血流感染的管理中。通过快速区分污染与真实感染，ASP指导下的MALDI-TOF MS技术将不必要的抗生素疗程减少了2.58天。这些案例强调了快速诊断技术与ASP之间协同效应的必要性：若无实时反馈和临床指导，即使技术本身缩短了检测时间，也难以转化为临床获益。因此，未来研究应进一步探索如何通过标准化ASP流程与新兴诊断技术（如宏基因组测序）的整合，实现更精准的抗生素降阶梯治疗，从而遏制抗生素耐药菌的全球传播。

3.3 PK/PD与TDM

在抗菌药物管理中，基于药代动力学/药效学（PK/PD）的剂量优化结合治疗药物监测（TDM）是减少耐药性发展和促进抗生素降阶梯的关键策略。在危重患者中，病理生理改变常引起抗生素暴露的显著波动，标准给药方案可能无法达到治疗浓度或诱发毒性。

一项关于β-内酰胺类抗生素的Meta分析表明，TDM指导的剂量调整显著提高了目标达成率（RR 1.85）、临床治愈率（RR 1.17）和微生物清除率（RR 1.14），且未增加死亡率，凸显了TDM在优化疗效和减少治疗失败方面的价值。呼吸机相关性肺炎（VAP）的REGARD-VAP试验进一步揭示，基于临床反应（如发热消退和血流动力学稳定）的个性化短疗程抗生素治疗（中位数6天）与常规长疗程（中位数14天）相比，60天死亡率或复发率无显著差异（风险差为-3%），但显著减少了抗生素相关不良事件（38% vs 8%）和急性肾损伤发生率（35% vs 5%）。这些发现支持通过缩短疗程和动态临床监测进行降阶梯，以减轻耐药选择压力。其他研究验证了类似策略：ProACT试验表明降钙素原指导的抗生素疗程缩短使治疗时间从13天减少到11天，而SAPS-TDM研究显示TDM指导的万古霉素剂量显著降低了肾毒性风险（OR 0.36）。此外，氨基糖苷类的TDM应用优化了峰浓度/MIC比值，在降低耳毒性/肾毒性的同时增强了疗效。总之，PK/PD优化与TDM的结合不仅改善了危重患者的治疗结局，还通过精准给药和缩短疗程减少了抗生素暴露，为抗菌药物管理和耐药性遏制提供了循证支持。

4 传播预防

多重耐药菌（MDRO）传播的遏制正在通过环境消毒技术、肠道菌群调节和多模式感染控制策略的创新，实现一种“非抗生素依赖”的预防范式。针对传统消毒盲点，非接触式干雾过氧化氢技术通过微米级颗粒渗透，对鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）实现6 log₁₀降低（≥99.9999%杀灭率），同时最大限度降低金属器械腐蚀风险，从而确保高危区域的终末消毒。在肠道菌群层面，益生菌干预（如鼠李糖乳杆菌GG）使机会性病原体（如铜绿假单胞菌）的胃肠道定植密度降低30%–50%，并结合宏基因组耐药基因谱分析，能够精准识别高风险定植个体以指导靶向去定植。在感染控制方面，整合主动监测、接触隔离、荧光标记引导的清洁验证（依从率提高至92%）、实时PCR环境监测（灵敏度≥95%）和基于全基因组测序（WGS）的传播链分析的多模式策略，将医院内暴发风险降低了40%以上。这种全面的环境-宿主-行为预防模式正逐步取代依赖抗生素的被动防御，为MDRO传播控制提供了可持续的解决方案。

4.1 环境消毒

新型环境消毒技术的近期应用显著改善了ICU等高危区域多重耐药菌（MDRO）定植的清除效果。紫外线-C（UV-C）机器人作为代表性的非接触消毒系统，在多项研究中展现出高效力。研究显示，UV-C结合标准清洁规程使ICU和手术室高频接触表面的微生物污染阳性率从64.3%降至17.5%，不合格采样点从9.3%降至1.2%。该方法对革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的效果尤为显著。一项针对革兰阴性菌的对照试验表明，UV-C照射使菌落形成单位（CFU）平均降低2.35 log，对非发酵菌（如鲍曼不动杆菌）和肠杆菌目（如肺炎克雷伯菌）均有效，但在远处或遮蔽区域仍存在消毒盲点。虽然这些研究未直接评估过氧化氢雾化系统，但其与UV-C的协同使用常被提出，通过氧化机制增强生物膜破坏和消毒覆盖。尽管抗菌涂层材料（如铜合金表面）在当前文献中未详述，但先前研究表明其通过持续释放金属离子抑制细菌存活，从而减少环境定植。总之，以UV-C为中心的多模式环境干预，与标准化清洁规程和材料创新相结合，显著减轻了MDRO传播风险，为“抗生素降阶梯”策略提供了关键支持。

4.2 肠道菌群保护与选择性去定植

在MDRO感染管理的“去抗生素”策略中，阻断耐药菌传播的核心在于平衡感染控制与肠道菌群保护。选择性消化道去污染（SDD）作为一种干预措施，通过局部应用不吸收的抗生素（如多粘菌素、氨基糖苷类和抗真菌药）减少口咽和胃肠道潜在病原体的定植，从而降低呼吸机相关性肺炎（VAP）和血流感染的风险。在ICU机械通气患者中，SDD的应用已被多项研究证实可显著降低医院死亡率，尤其是在与静脉抗生素联用时。然而，SDD的广泛推广仍存争议：一方面，它可能破坏肠道菌群多样性，增加对耐药菌（如MRSA和耐万古霉素肠球菌VRE）的选择压力；另一方面，现有证据表明SDD对耐药菌定植的长期影响尚不明确，且不同研究对耐药风险的评估存在异质性。例如，一些研究观察到使用SDD后耐药菌检出率无显著变化，而其他研究则提示在特定环境下，尤其是未严格遵守抗生素管理方案时，耐药率可能上升。

为减少对传统抗生素的依赖，肠道菌群保护策略逐渐受到关注。益生菌（如布拉氏酵母菌）和益生元可通过竞争性抑制病原体定植、增强肠道屏障功能和调节免疫反应来降低MDRO肠道定植风险。研究表明，布拉氏酵母菌能有效减少抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染，但其在预防多重耐药革兰阴性菌定植方面的作用仍需更多临床验证。此外，针对特定病原体的靶向去定植（如使用噬菌体或窄谱抗生素）可能成为未来的研究方向，旨在维持肠道菌群稳态的同时减少广谱抗生素暴露。

肠道菌群失衡，例如由胃肠道感染诱发者，会增加病原体定植风险并加剧感染，凸显了抗生素依赖性治疗策略的局限性。通过益生菌和益生元等方法靶向调节肠道微生物组，有助于恢复微生物平衡并竞争性抑制病原体，从而减少对抗生素的依赖，促进向节约抗生素治疗方法的转变。

总之，SDD在ICU的应用需要结合个体化风险评估，权衡减少感染并发症与潜在耐药风险之间的关系。未来研究应进一步阐明益生菌干预的临床效果，并通过严格监测耐药性进化来优化SDD方案，以实现感染控制和微生物生态保护的协同目标。

4.3 感染控制的多模式策略

在MDRO感染预防的抗生素降阶梯策略中，整合人工智能（AI）驱动的手卫生依从性监测与接触隔离/患者分组成本效益分析的多模式传播阻断方法已成为关键干预措施。基于深度学习算法的AI摄像头系统能够实时分析医护人员的手卫生行为，自动识别关键接触时刻（如接触患者前、接触环境后）的依从性失误，并触发即时视听反馈。一项研究表明，AI反馈系统将ICU手卫生非依从率降低了32%，同时生成交互式数据仪表板，协助感染控制团队针对高风险单元进行重点干预。与电子健康记录系统整合进一步自动化了审计跟踪生成，与人工观察相比降低了78%的人力成本，并显著提高了数据准确性。

接触隔离策略的成本效益分析揭示了感染控制效能与资源利用之间的权衡。单间隔离在预防交叉传播方面非常有效，但需要大量基础设施投资。然而，一项马尔可夫模型研究表明，对于耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）定植患者，单间隔离与分组隔离相比，将医院获得性感染率降低了41，其增量成本效益比（ICER）为每获得一个质量调整生命年（QALY）花费12,300美元——低于高收入国家的支付意愿阈值。当隔离室使用率超过85%时，物联网（IoT）支持的动态分区管理系统优化了床位分配，将隔离室空置率从18%降至6%，并在三级医院每年减少折旧成本450,000美元。在资源有限的环境中，将具有相同MDRO谱系的患者分组在专用单元中，保持了89%的接触预防依从性，同时运营成本比单间隔离降低了34%。环境消毒协同效应进一步放大了这些益处——在隔离单元部署紫外线-C（UV-C）机器人使表面污染减少了92%，并将耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染病例的住院时间缩短了2.1天。

5 挑战与未来展望

随着我们对MDRO感染“去抗生素”策略的深入研究，我们清晰地认识到该领域复杂的挑战和广阔的未来前景。临床转化障碍、非抗生素疗法的监管与伦理考量、成本效益权衡以及组合疗法的探索共同构成了当前研究与实践中