干燥综合征及其免疫学特征对系统性红斑狼疮患者缓解与低疾病活动状态的影响：一项倾向评分匹配的纵向研究

本研究深入探讨了系统性红斑狼疮（SLE）合并干燥综合征（SjD）的临床异质性及其免疫学特征（如抗-SSA/SSB抗体、高丙种球蛋白血症）对治疗目标达成（LLDAS/RONT）的影响。通过倾向评分匹配分析，揭示了SjD不同亚型对SLE疾病活动的双向调控作用，为个体化治疗策略提供了关键依据。

　　

背景

近年来，达标治疗策略（treat-to-target）被证实可显著降低系统性红斑狼疮（SLE）患者的器官损伤累积和疾病复发风险。因此，实现临床缓解（remission）或狼疮低疾病活动状态（lupus low disease activity state, LLDAS）已成为SLE治疗的核心目标。然而，由于患者异质性、临床表现多样性及多种影响因素的存在，SLE患者达到LLDAS或缓解的比例在不同研究中存在较大差异。明确这些因素对治疗结局的影响，有助于优化治疗方案。

干燥综合征（Sj?gren’s disease, SjD）是最常与SLE共存的结缔组织病，约6.5%~14.5%的SLE患者合并SjD。横断面研究显示，SLE重叠SjD的患者具有独特的临床和免疫学特征，如高频率的抗-SSA和抗-SSB抗体阳性以及高丙种球蛋白血症（hypergammaglobulinemia）。然而，SjD本身及其不同免疫学亚型对SLE患者达成治疗目标的影响尚未明确。性别、年龄、病程、基线疾病活动度、治疗强度及器官受累等因素也可能成为混杂变量。因此，本研究采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）方法，旨在探索重叠SjD及其免疫学特征对SLE患者治疗目标达成的影响。

方法

研究对象

本研究基于北京大学第一医院SLE（PKUFHS）队列开展，纳入2007年至2019年间符合1997年美国风湿病学会（ACR）或2012年系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）分类标准的SLE患者，年龄≥18岁且至少有3次门诊随访记录。SjD的诊断依据2016年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准。收集的数据包括性别、发病年龄、病程、基线治疗方案、SLE疾病活动指数（SLEDAI）、医师总体评估（PGA）、器官受累情况（如肾脏、血液系统、神经精神系统、肝脏）、血清免疫球蛋白G（IgG）水平以及每次随访时是否处于临床缓解或完全缓解状态（remission on treatment, RONT）或LLDAS。

SjD免疫学特征定义

采用免疫印迹法检测抗-SSA和抗-SSB抗体。高丙种球蛋白血症定义为血清IgG > 16.85 g/L（速率散射比浊法检测）。根据免疫学特征将SLE重叠SjD患者分为三个亚组：抗-SSA单阳性SjD、抗-SSA/SSB双阳性SjD、基线高丙种球蛋白血症SjD。未合并SjD的SLE患者作为对照（No-SjD组）。

RONT与LLDAS定义

采用DORIS（Definition of Remission In SLE）标准定义缓解：临床SLEDAI＝0且PGA < 0.5，RONT允许泼尼松≤5 mg/天及维持剂量免疫抑制剂；完全RONT还需血清学正常（抗-dsDNA抗体和补体水平）。LLDAS定义为SLEDAI ≤ 4，无心肺、肾脏、中枢神经系统、血管炎、胃肠道受累或溶血性贫血活动，无新发症状，PGA ≤ 1，泼尼松≤7.5 mg/天，且免疫抑制剂耐受良好。

倾向评分匹配方法

为控制混杂因素，将性别、发病年龄、SLE病程、基线疾病活动度、基线治疗强度、肾脏受累、血液系统受累、神经精神系统受累和肝脏受累纳入Logistic回归模型计算倾向评分，采用1:3最近邻匹配法为每个SjD免疫学特征亚组患者匹配No-SjD组患者。

统计分析

采用Cox比例风险模型（含重复事件数据）分析SjD及其免疫学特征对临床/完全RONT和LLDAS达成的影响，并纳入时变治疗变量。结果以风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（CI）表示。所有分析使用Stata 14.0完成。

结果

SLE合并/不合并SjD患者的基本特征

共纳入626例SLE患者（9,415次随访），中位随访时间52个月。其中77例（12.3%）重叠SjD，35例（5.6%）为抗-SSA单阳性SjD，34例（5.4%）为抗-SSA/SSB双阳性SjD，51例（8.1%）为基线高丙种球蛋白血症SjD。重叠SjD的患者发病年龄更大，女性比例更高，血液系统受累更频繁。

SjD及其免疫学特征对RONT/LLDAS的影响

基线高丙种球蛋白血症SjD患者达成LLDAS、临床RONT和完全RONT的比例显著高于No-SjD组（80.4% vs. 64.7%，56.9% vs. 39.7%，52.9% vs. 34.8%）。PSM后分析显示，重叠SjD使LLDAS达成概率增加24%，但临床RONT和完全RONT达成概率分别降低29%和38%。抗-SSA/SSB双阳性SjD使RONT达成概率降低50%~53%，血清学正常概率降低至65%。而基线高丙种球蛋白血症SjD使LLDAS和完全RONT达成概率提高12%~31%。抗-SSA单阳性SjD无显著影响。

目标成分分析

血清学正常是受影响最显著的成分：重叠SjD和双阳性SjD的HR为0.64~0.85，而高丙种球蛋白血症SjD的HR为1.15~1.24。PGA ≤ 1和无需免疫抑制剂治疗在重叠SjD及高丙种球蛋白血症SjD患者中更易实现（概率提高12%~23%）。

敏感性分析

亚组分析显示，SjD免疫学特征对RONT/LLDAS达成的影响在不同关键混杂因素分层中保持一致。

讨论

本研究首次通过PSM方法揭示了SjD免疫学特征对SLE治疗目标达成的双向影响：重叠SjD阻碍患者从LLDAS进一步达成RONT，其中抗-SSA/SSB双阳性具有危害性，而基线高丙种球蛋白血症则具有保护作用。机制上可能与遗传背景（如TNFAIP3、C4基因变异）、自身抗体交叉反应（SSA/Ro60、Ro52、SSB的免疫调节功能）以及高丙种球蛋白血症对应的免疫激活状态有关。上述发现提示，对抗-SSA/SSB双阳性SjD患者需加强监测和治疗以促其缓解，而高丙种球蛋白血症可能提示更易控制的病程。

研究的局限性包括单中心回顾性设计、SjD重叠率较低及潜在转诊偏倚，但数据完整且代表性良好。

结论

重叠SjD阻碍SLE患者从LLDAS进一步达成RONT，其中抗-SSA/SSB双阳性是危险因素，基线高丙种球蛋白血症是保护因素。这一发现为SLE合并SjD患者的个体化治疗提供了重要依据。