综述：植物化学纳米封装与微流控技术驱动基因和肿瘤微环境调控

本综述系统探讨了植物化学物纳米载体的创新策略，重点聚焦微流控技术在合成优化与功能评估中的突破性应用。通过精准调控纳米颗粒的物理化学特性，显著提升了药物生物利用度、靶向性及安全性，为肿瘤治疗（包括基因调控与微环境重编程）提供了全新范式。

　　

引言

植物化学物作为植物来源的生物活性化合物，虽展现出显著的抗癌潜力，但其临床应用受限于低溶解性、不稳定性及较差的肿瘤穿透能力。纳米封装技术通过提高生物利用度、稳定性和组织特异性递送，有效克服这些瓶颈。微流控技术作为关键工具，不仅能精密制备纳米载体，还可通过仿生芯片平台模拟肿瘤微环境，实现药物传输与疗效的动态评估。

植物化学纳米系统用于基因及肿瘤微环境靶向

制剂挑战与递送策略

尽管紫杉醇（paclitaxel）、长春新碱（vincristine）等植物来源药物已应用于临床，大多数植物化学物仍因溶解性与药代动力学问题难以转化。纳米递送系统——包括脂质体、聚合物纳米粒、磷脂复合物（phytosomes）及杂化载体——通过改善溶出、延长循环时间、增强细胞摄取，显著提高疗效并降低毒性。脂质体作为经典载体，在结直肠癌和肝癌模型中成功递送白藜芦醇（resveratrol）和表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）；固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）则提升桦木酸（betulinic acid）和穿心莲内酯（andrographolide）的生物利用度。功能性策略如pH响应、酶响应（如基质金属蛋白酶MMP裂解）及靶向配体（如叶酸、RGD肽、CD44）进一步增强了肿瘤特异性蓄积与胞内释放。

机制见解与临床转化

纳米递送的植物化学物通过调控核心信号通路发挥抗癌效应。多酚类（如白藜芦醇、姜黄素）下调NF-κB和STAT3通路；黄酮类（如槲皮素quercetin、EGCG）调节PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK通路；萜类（如乌索酸ursolic acid、冬凌草甲素oridonin）直接干预STAT3和HSP70；生物碱（如小檗碱berberine）则靶向AMPK介导的代谢重编程。表观遗传调控（如组蛋白乙酰化、DNA甲基化、miRNA表达）同样重要。此外，纳米系统可重塑肿瘤微环境（TME），抑制上皮-间质转化（EMT）、血管生成（通过HIF-1α/VEGF），并调节免疫细胞功能（如促进M1型巨噬细胞极化、抑制PD-L1和TGF-β）。协同化疗、放疗或免疫检查点抑制剂的联合方案，以及共递送基因（如p53、siRNA、miRNA）或细胞毒性肽的策略，进一步克服多药耐药并提升治疗效果。目前已有多个植物化学纳米制剂（如Abraxane?、Onivyde?）获FDA批准，更多基于姜黄素、喜树碱、槲皮素等的系统正处于临床评估阶段。

微流控技术推动设计与评估的创新

微流控合成植物化学纳米载体：精密性与可放大性

微流控技术利用层流、扩散主导的混合机制，可实现纳米颗粒尺寸、分布及载药量的精确控制，显著优于传统批次合成。该技术已成功应用于脂质体（如采用微流控聚焦或鲱骨式混匀器）、聚合物纳米粒（如壳聚糖、PLGA载体）及杂化系统的制备。例如，采用微流控技术制备的姜黄素脂质体（Lipo-Cur）在多种小鼠模型中增强顺铂抗肿瘤效果并减轻肾毒性；自动化微流控平台（如NanoAssemblr?）可实现高产率、低多分散性（PDI）的脂质体生产。尽管当前日产率多处于毫克级，通过并行化微反应器、扩大通道尺寸及新型混合器设计（如 coaxial turbulent jet mixer），已可实现千克级放大生产。

芯片实验室工具用于模拟肿瘤复杂性及反应

微流控器官芯片（Organ-on-a-Chip, OoC）平台能模拟肿瘤异质性、血管网络及三维结构，整合细胞类型、细胞外基质及流体动力学参数（如剪切应力、氧梯度），为药物评估提供生理相关环境。此类平台已用于评估多种植物化学物的抗肿瘤活性与毒性，如Spatholobi Caulis单宁、紫癜苷（cis-stilbene glycoside）、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷（emodin-8-O-β-D-glucoside）及人参三醇（panaxatriol）。血管芯片、血脑屏障（BBB）芯片及肿瘤芯片等特定模型，可研究血管生成、药物渗透及肿瘤-基质互作。例如，BBB芯片用于评估PLGA封装阿魏酸（ferulic acid）的渗透性与细胞内化；肿瘤芯片则显示纳米封装药物（如多西他赛docetaxel）的IC₅₀值较二维模型降低达50倍。多细胞球体芯片在灌注条件下可长期评估药物反应，模拟体内肿瘤发生过程。

结论

植物化学纳米系统通过多通路调控、改善药代动力学与靶向性，显著提升肿瘤治疗潜力。脂质体因其低毒性、功能表面修饰潜力成为最具前景的递送系统之一。微流控技术可实现纳米载体的精密、可重复制备，而芯片实验室平台通过仿生评估加速临床前研究。尽管大规模生产仍存挑战，并行化等策略正推动技术向临床转化迈进。