综述：神经影像与机器学习融合的精准经颅磁刺激：优化个性化治疗的刺激靶点

本综述系统探讨了神经影像（fMRI/DTI/EEG）与人工智能（AI）融合在精准经颅磁刺激（TMS）中的前沿进展，重点阐释了基于多模态脑网络定位个体化靶点、机器学习预测治疗反应及实时闭环调控的创新策略，为抑郁症、帕金森病等神经精神疾病的个性化治疗提供了新范式。

　　

1 Introduction

经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是一种基于电磁感应原理的非侵入性神经调控技术，通过磁场诱发的电流调节皮层兴奋性。TMS在治疗抑郁症、焦虑症和帕金森病等多种神经精神疾病中展现出显著的临床潜力。然而，传统TMS靶点定位方法主要依赖解剖标志（如“5厘米规则”或运动诱发电位（MEP）热点定位），未能充分考虑个体大脑结构和功能网络的差异，导致治疗反应存在显著异质性。

近年来，神经影像技术（如功能磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI））的进步，以及机器学习（ML）和人工智能（AI）算法在大数据分析中的应用，为精准TMS靶点定位和个体化治疗提供了新途径。本综述总结了多模态神经影像与AI技术融合在精准TMS神经调控中的最新进展，重点关注成像分辨率、AI模型泛化性、实时反馈调控以及数据隐私和伦理问题等关键议题，并探讨了闭环TMS控制系统、跨模态数据融合和AI辅助脑机接口（BCIs）等未来前景。总体而言，AI驱动的个性化TMS策略有望显著提升治疗精度和临床疗效，为神经精神疾病和神经退行性疾病的个体化治疗提供新的理论与实践指导。

2 Review of the basic principles and clinical applications of TMS

2.1 Physical principles and major technical modalities of TMS

TMS基于电磁感应原理，通过刺激线圈内产生短暂的高强度磁场，磁通量穿透颅骨并在皮层组织中诱发电流，从而改变神经元膜电位，激活或抑制局部神经元活动。随着技术进步，TMS已从单脉冲刺激（sTMS）发展为重复TMS（rTMS）。rTMS通过连续或间歇性脉冲序列，不仅可即时调节神经活动，还能诱导长期神经可塑性变化，实现持续治疗效果。近年来，θ脉冲刺激（theta burst stimulation, TBS）作为一种高效TMS模式受到广泛关注。TBS通常采用短时内的高频脉冲（约50 Hz）模拟大脑内源性θ节律，其刺激协议主要包括间歇性TBS（iTBS，增强皮层兴奋性）和连续性TBS（cTBS，抑制皮层活动），在较短时间内实现持久的神经调控效应。

2.2 Clinical applications and efficacy evaluation of TMS in neuropsychiatric disorders

在精神疾病治疗中，rTMS已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，对难治性抑郁症（TRD）尤其显示出显著疗效。多中心随机对照试验表明，针对左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的rTMS不仅能有效缓解抑郁症状，还具有较好的安全性。此外，整合fMRI或EEG等神经影像的个体化TMS方案有望进一步提升治疗精度和改善患者长期预后。

该领域的革命性突破是斯坦福神经调控疗法（Stanford Neuromodulation Therapy, SNT，原SAINT）。该方案将个性化靶点定位与优化刺激参数协同结合：利用静息态fMRI个体化定位与膝下前扣带皮层（sgACC）功能抗相关性最强的DLPFC亚区，并在5天内施加高剂量加速间歇性θ脉冲刺激（iTBS）。一项关键双盲随机对照试验显示，对难治性抑郁症患者的缓解率近80%，为快速有效的TMS治疗建立了新范式。

除抑郁症外，TMS在焦虑症、强迫症（OCD）和创伤后应激障碍（PTSD）等其他精神疾病中的应用也在扩展。例如，深部TMS（dTMS）已被用于调节前扣带皮层（ACC）和尾状核的功能活动，从而改善OCD患者的临床症状。此外，结合神经导航系统实现精准定位，提升了TMS在焦虑症等疾病中的治疗准确性和疗效。

在神经系统疾病领域，TMS同样备受关注。研究表明，对帕金森病（PD）患者初级运动皮层（M1）施加rTMS可改善运动功能和缓解震颤症状。在脑卒中康复中，rTMS促进患侧半球功能重组和神经可塑性恢复，加速康复进程。初步研究还提示，TMS在缓解慢性疼痛、治疗成瘾行为和改善认知缺陷方面具有潜在临床应用价值。

2.3 Limitations of current TMS targeting methods and future directions

尽管在各临床领域取得显著进展，传统TMS靶点定位方法仍存在若干局限。例如，“5厘米规则”本质上基于群体平均解剖标志来近似DLPFC位置，其主要局限在于忽视显著的个体皮层变异（如脑回和脑沟形态差异），导致刺激位点可能严重偏离目标功能区域。

为克服这些缺点，越来越多研究开始探索基于连接性的靶点选择方法。通过采用fMRI等神经影像技术评估个体脑网络连接性，旨在提供更精准、个性化的TMS治疗方案。此外，患者间皮层形态、功能连接和白质通路的显著异质性强调了个体化靶点定位的必要性，标准化方法不足以在特定人群中获得最佳治疗结果。

重要的是，光学导航系统 alone 无法完全解决皮层变异问题，因为它们未考虑颅骨厚度、脑脊液层或皮层折叠模式，这些因素显著影响感应电场分布。近年来，有限元建模（finite element modeling, FEM），亦称电场（E-field）建模，已成为克服该局限的关键工具。通过基于MRI数据构建个体化头部模型，FEM能够精确模拟TMS线圈在特定位置产生的电场，从而实现根据患者独特解剖结构定制靶点优化，确保峰值电场强度准确作用于目标皮层区域，而非相邻脑沟壁或脑脊液。

最大化利用个体水平信息，特别是通过先进的连接性引导靶点定位（构成个性化临床方案的主流），对于提高疗效至关重要。在此背景下，AI具有促进和进一步优化该过程的巨大潜力。因此，为应对这些持续存在的挑战和更深层次个体化需求，新兴机器学习和人工智能（AI）技术正被整合到TMS研究中。通过开发利用多模态数据（包括fMRI、DTI和EEG）的深度神经网络模型，研究人员可以预测个体对TMS的反应并优化刺激参数，从而提升治疗精度和疗效。然而，TMS与AI策略的结合也面临若干障碍。首先，多模态数据整合仍具挑战性，需要有效融合来自不同来源（fMRI、DTI和EEG）的数据以全面捕捉个体脑网络特征。其次，当前AI模型在不同数据集和临床环境中的泛化能力有限，制约了其可靠性和适用性。此外，TMS与AI的深度融合引发了数据隐私和伦理合规方面的担忧，共同构成广泛临床转化的重大障碍。

展望未来，TMS技术的未来发展预计将侧重于提升治疗精度和优化个性化治疗方案，涵盖跨治疗会话的靶点和参数逐步调整，以及更雄心勃勃的单会话内闭环调整。整合实时神经影像反馈和建立闭环控制系统可实现TMS参数的动态监测和调整，从而提供相对于预定靶点/参数的特定优势，允许即时适应患者波动的大脑状态并实时优化神经调控效果，进一步改善临床结局。同时，利用大数据和先进AI技术完善个体化治疗策略，将为基于连接性的靶点选择提供坚实理论支持。此外，开展大规模、多中心随机对照试验对于验证个性化TMS方案在各种神经精神疾病中的疗效和安全性至关重要。

3 Applications and advances of neuroimaging techniques in precise TMS targeting

3.1 Overview of neuroimaging techniques and their role in TMS therapy

神经影像采用各种非侵入性成像模式——包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、功能MRI（fMRI）、弥散张量成像（DTI）和正电子发射断层扫描（PET）——来评估大脑的结构、功能和连接性。这些技术在临床诊断、疾病监测和精准治疗中日益关键。随着成像分辨率和数据处理方法的持续改进，多模态神经影像为检测脑网络异常提供了坚实基础，从而拓宽了其在神经精神疾病精准诊断和治疗中的应用。在TMS治疗中，神经影像不仅为精确局部刺激靶点提供客观标准，还能评估治疗前后脑功能网络的动态变化，这对于优化治疗方案至关重要。此外，整合多种成像模式有望构建个体脑网络的综合图谱，这一发展对于提升TMS干预的精确性和个性化至关重要。

3.2 Application of fMRI in optimizing TMS targeting

功能磁共振成像（fMRI）通过检测反映局部神经活动的血氧水平依赖（BOLD）信号，仍是评估脑功能最广泛使用的模态之一。利用静息态fMRI（rs-fMRI）和任务态fMRI（task-fMRI），研究人员能够构建脑功能连接图并识别关键网络，如默认模式网络（DMN）和执行控制网络（ECN）。在各种神经精神疾病中，这些网络常表现出异常连接模式，可作为优化TMS靶点的重要指标。个体化fMRI分析的最新进展使得能够精确识别患者中的最佳刺激位点，显著提高TMS治疗反应率。例如，实时fMRI监测表明，TMS诱导的神经兴奋性变化可为临床医生调整治疗参数提供即时反馈，从而实现更精确的调控。这种基于功能连接数据的策略为开发个性化TMS治疗方案提供了理论和实践支持。

3.3 FMRI-based targeting in depression and anxiety: clinical case studies

在抑郁症治疗中，fMRI被证明在精确靶点定位中起到关键作用。研究报告称，静息态fMRI显示前额叶皮层功能连接模式与TMS临床反应之间存在强相关性，从而为基于个体差异选择最佳刺激靶点提供了坚实支持。此外，研究发现使用fMRI数据优化TMS靶点定位使治疗反应率比传统方法提高超过30%，进一步验证了基于连接性方法的可行性。在焦虑症领域，研究观察到任务态fMRI中前额叶皮层与杏仁核之间存在显著的异常功能连接，表明这些区域在焦虑病理生理中的核心作用。基于这些发现，研究人员使用fMRI数据指导TMS方案，结果表明左DLPFC与杏仁核之间增强的功能连接与焦虑症状改善密切相关，从而为个性化治疗提供了新视角。总之，这些临床案例强调了fMRI不仅在识别病理网络异常方面，而且在确定精确TMS刺激靶点方面的重大价值，从而提高了治疗反应和疗效，为未来个体化TMS疗法的发展奠定了坚实基础。

3.4 DTI and its role in analyzing white matter connectivity

近年来，弥散张量成像（DTI）在神经影像领域取得显著进展，已成为研究白质结构和连接性的核心工具。DTI测量水分子的各向异性扩散，从而重建白质纤维的三维轨迹，为不同脑区之间的结构连接提供关键见解。该技术在阿尔茨海默病等神经退行性疾病、抑郁症和精神分裂症等精神疾病以及脑损伤的研究中至关重要。例如，阿尔茨海默病的DTI研究揭示了胼胝体、内囊和额叶区域白质纤维完整性的显著降低，这可能作为早期诊断的潜在生物标志物。此外，DTI在抑郁症和精神分裂症中显示出关键通路（如额叶-边缘网络内）的白质损伤异常模式，这些发现可能与情绪调节和认知功能缺陷有关。近期研究表明，精神分裂症中白质完整性的减少在胼胝体、扣带束和皮质脊髓束等区域尤为明显，从而为观察到的认知和情感功能障碍提供了结构基础。类似地，在焦虑症和强迫症（OCD）中，前额叶-杏仁核通路中白质纤维密度的降低已被识别，为基于异常连接性选择TMS靶点提供了结构依据。

3.5 Personalized TMS targeting strategies based on DTI data

精确的靶点选择对TMS疗效至关重要。尽管弥散张量成像（DTI）为白质连接性提供了宝贵见解，但必须强调，TMS最成熟且广泛应用的个性化策略是基于fMRI衍生的功能连接（FC）。开创性研究表明，识别与膝下前扣带皮层功能抗相关的背外侧前额叶皮层（DLPFC）亚区是提高TMS抗抑郁反应的金标准。在此框架下，DTI作为补充工具验证和优化刺激通路，确保调控信号沿最相关的结构束有效传播。研究表明，在抑郁症治疗中，基于DTI衍生的连接性进行TMS靶点定位产生的治疗反应率显著高于传统解剖方法。此外，在帕金森病患者中，基于DTI的皮层-皮层或皮层-丘脑连接分析能够识别更合适的刺激位点，从而改善运动功能。利用DTI优化TMS刺激通路不仅促进刺激信号更高效传输，还能靶向特定病理网络，从而进一步提升治疗效果。例如，研究表明将DTI数据与TMS靶点选择整合在难治性抑郁症中显著改善疗效，治疗后白质可塑性评估为参数优化提供客观数据。

3.6 Clinical applications of DTI and future directions

弥散张量成像作为一种先进的神经影像模态，在完善TMS靶点定位和优化刺激通路方面展现出巨大潜力。整合DTI数据的个性化TMS方案不仅提升靶点选择精度，还通过优化刺激路线改善治疗结果。未来研究预计将侧重于将DTI与其他神经影像模态（如fMRI）和AI算法整合，通过大数据分析实现更精细的靶点定位和治疗方案设计。此外，多中心、大规模临床试验对于验证和推广基于DTI的TMS策略至关重要，为其临床应用提供高质量证据。随着这些技术整合和演进的持续进步，DTI辅助的TMS治疗策略有望在神经精神疾病和其他神经系统疾病的精准医疗中发挥更重要作用。

4 Applications of multimodal neuroimaging data fusion in precision TMS treatment

4.1 Background and applications of multimodal neuroimaging data integration in TMS

多模态神经影像数据融合旨在整合从各种成像模态获得的信息——如功能磁共振成像（fMRI）、弥散张量成像（DTI）、脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）——以全面阐明大脑结构与功能之间的相互关系。每种模态提供独特优势：fMRI捕捉神经活动模式，DTI侧重于描绘白质纤维的结构连接性，而EEG和MEG提供神经动力学的高时间分辨率。通过综合这些多模态数据集，研究人员可以实现对大脑的更全面表征，这对神经精神疾病的诊断和个性化治疗至关重要。近年来，多模态成像在神经调控中的应用显著扩展。值得注意的是，整合fMRI与DTI数据能够精确定位抑郁症患者的异常功能网络，从而提供个体化TMS靶点，显著增强治疗效果并促进神经可塑性。

4.2 Advantages of multimodal data fusion

多模态数据融合的核心优势在于其能够利用各种成像技术的优势以获得对大脑结构和功能的全景理解。这种方法整合结构连接性（通过DTI）、功能激活（通过fMRI）和动态神经振荡（通过EEG），绘制大脑活动的空间和时间维度，相比传统单模态靶点方法（通常无法捕捉网络节点间的动态相互作用）显著改进。例如，fMRI、DTI和磁共振波谱（MRS）的结合通过精确定位阿尔茨海默病的白质病变和预测疾病进展，提高了疾病诊断准确性。此外，当fMRI与EEG的高时间分辨率数据结合时，EEG的毫秒级时间分辨率与fMRI的空间精度整合（如实时反馈模块所示），能够基于相位特异性神经状态闭环调整TMS参数，从而促进刺激参数优化和靶点选择以增强个体化治疗结果。此外，多样数据源的整合丰富了机器学习和AI算法的输入，显著增强神经网络建模能力。计算建模框架展示了这些多模态输入如何通过机器学习算法合成生成个性化刺激方案，克服忽略内源性大脑动态的“黑箱”开环方法的局限。这种改进的建模能力增强疾病进展预测和治疗反应分析的精度，最终揭示患者间的神经生物学差异，为开发更精确TMS刺激方案提供强大数据支持。

4.3 Challenges in multimodal data fusion

尽管多模态神经影像数据融合展现出巨大潜力，其广泛应用面临若干挑战。首先，成像模态的异质性——各自具有不同的时间和空间分辨率以及信噪比——对有效数据整合构成巨大障碍。其次，多模态数据融合通常依赖复杂的机器学习算法，如深度学习和图神经网络，这对计算资源提出高要求并增加数据处理和存储成本。此外，研究机构间缺乏数据采集和预处理的标准化协议导致数据格式和处理流程的变异性，最终损害数据的可比性和融合效能。最后，尽管在研究环境中取得实质性进展，但这些先进多模态成像技术在神经精神疾病诊断、监测和个性化治疗中的临床转化仍具挑战性，需要进一步验证。

4.4 Future prospects and summary

展望未来，人工智能和计算神经科学的快速发展预计将显著增强多模态神经影像数据融合在精准医疗中的作用。通过建立数据采集标准化协议、优化融合算法和利用高性能计算平台，未来发展不仅将克服当前与数据异质性和计算需求相关的挑战，还将进一步提高个体化TMS靶点定位和治疗疗效的准确性。大规模、多中心临床试验对于验证和推广多模态融合技术在神经精神疾病中的应用至关重要。总体而言，多模态神经影像数据融合为阐明大脑结构与功能间复杂相互作用提供了新视角。尽管挑战犹存，持续的技术进步有望推动该领域达到前所未有的水平，最终提升TMS治疗在临床实践中的精确性。

5 Individualized TMS efficacy prediction using artificial intelligence and machine learning

5.1 Fundamental principles and applications of machine learning in medical data analysis

在精准TMS治疗中，人工智能（AI）和机器学习（ML）扮演着连接群体水平泛化与个体水平个性化的双重角色。在群体层面，AI主要从大规模、多中心临床和神经影像数据集中学习，识别预测治疗反应的稳健生物标志物，从而构建具有强泛化能力的模型，克服传统统计方法处理高维异构数据时的局限。在个体层面，这些泛化模型随后应用于每位患者的独特数据（如fMRI连接模式、DTI纤维追踪），生成高度个性化的治疗策略，例如预测最佳刺激靶点或临床反应可能性。因此，精准TMS中的AI可概括为“群体训练，个体应用”，其中群体水平的见解为真正的个体化优化提供基础。

近年来，人工智能（AI）和机器学习（ML）技术已广泛应用于神经精神疾病治疗，尤其在预测个体对经颅磁刺激（TMS）反应方面展现出巨大潜力。传统TMS靶点选择主要依赖解剖标志或群体统计数据，未能考虑神经网络组织的个体差异，从而限制治疗效果。作为一种数据驱动方法，机器学习自动检测复杂数据集中的潜在模式并进行预测推断。其工作流程通常涉及数据预处理、特征提取、模型训练、参数优化和模型验证。在此背景下，支持向量机（SVM）因其处理高维数据时的强大分类能力而频繁使用，区分TMS反应者与非反应者。随机森林（RF）通过聚合多个决策树的预测增强模型泛化能力。同时，深度学习方法——如卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN）——擅长处理神经影像和时间序列数据，捕捉复杂神经模式。此外，图神经网络（GNN）通过建模脑区间关系分析连接组数据以预测个体TMS反应方面展现出独特优势，集成学习技术通过整合多个模型输出提高整体预测准确性和稳定性。总之，这些方法为医疗数据分析提供强大框架，并为预测TMS治疗反应提供多样化技术选择。

5.2 Multimodal data integration and construction of TMS efficacy prediction models

预测TMS疗效的关键在于整合多数据源以全面表征患者的神经生物学状态。研究人员通常聚合来自神经影像（如fMRI、DTI、EEG）、临床评估（如抑郁评定量表、病史和用药情况）和基因组数据的多模态信息。执行特征工程以提取与TMS反应相关的关键特征——例如功能连接模式、皮层厚度和基因表达水平后，采用机器学习方法（如SVM和深度学习）构建预测模型。为确保稳健泛化，常规使用交叉验证方法（如K折交叉验证）评估模型性能。此外，应用可解释性技术如SHAP（SHapley Additive Explanations）阐明模型决策过程中的关键因素，从而增强临床可解释性。例如，使用多模态数据训练深度学习模型预测精神分裂症患者对重复TMS（rTMS）的反应，达到0.84的ROC曲线下面积（AUC），凸显多模态数据在提升预测准确性方面的优势。整合来自不同来源的信息不仅弥补单模态数据固有局限，还为开发个体化TMS治疗方案提供全面支持。

5.3 Existing research, model evaluation, and future perspectives

若干研究已证明使用机器学习技术构建TMS反应预测模型方面取得显著进展。一些研究成功将EEG、fMRI和临床评估数据整合到深度学习框架内预测精神分裂症患者的TMS反应，报道AUC值达0.85——凸显多模态数据在提升预测准确性中的关键作用。此外，可解释AI（XAI）技术与fMRI衍生功能连接数据的结合不仅改进预测性能，还增强模型临床可解释性，使临床医生更好理解底层决策过程。其他研究发现表现出最强TMS反应的患者常显示特定功能连接特征，基于这些神经影像标志构建的SVM分类模型进一步精细化个体化TMS治疗的精确性。这些模型的常见评估指标包括准确率、AUC-ROC和F1分数。通常模型准确率在80%至90%之间，AUC值超过0.8被认为指示优秀预测性能；更高F1分数表明跨类别平衡性能，尤其在不平衡数据集中。

尽管取得这些令人鼓舞的进展，挑战依然存在。研究机构间缺乏标准化数据采集引入显著异质性，限制模型泛化能力。此外，大规模、高质量数据集仍然稀缺，制约深度学习模型潜力。未来研究应侧重于优化数据整合策略和探索隐私保护技术如联邦学习以促进跨机构数据共享。另外，将生物标志物数据与优化TMS参数结合可能为真正个体化治疗铺平道路。总之，随着AI和计算神经科学的持续演进，多模态数据整合的TMS疗效预测模型将为神经精神疾病精准治疗提供更强大技术基础，并进一步推动个性化医疗领域发展。

6 Individualized TMS targeting strategies and clinical prospects based on multimodal neuroimaging and AI integration

6.1 Theoretical foundations and technical approaches

近年来，神经影像技术——如功能MRI（fMRI）、弥散张量成像（DTI）和脑电图（EEG）——与人工智能（AI）的整合为TMS靶点定位提供了新颖的数据驱动方法论。传统TMS靶点定位方法主要依赖解剖标志或群体水平统计数据，未能充分考虑大脑功能和结构网络的个体间差异，从而导致治疗反应的显著变异性。为克服这些局限，当前研究通过应用深度学习、机器学习和多模态数据融合，探索了基于功能连接性、结构连接性和实时神经动力学的优化策略。理论上，静息态fMRI可用于分析个体功能连接网络，从而识别异常连接并随后使用AI算法预测最佳TMS靶点。同时，DTI提供不同脑区间结构连接强度的关键信息，可用于优化TMS刺激通路。此外，EEG的毫秒时间分辨率有助于捕捉TMS诱导的动态神经反应，允许实时调整刺激参数以实现个性化治疗方法。另外，深度学习模型和图神经网络（GNN）的应用使得能够自动提取和整合多模态神经影像数据，从而提升个体化TMS方案的精确性和稳健性。

6.2 Integration framework for neuroimaging data and machine learning models

使用多模态神经影像数据指导TMS靶点优化的整体框架通常包含几个连续阶段：数据采集、预处理、特征提取、模型训练和临床反馈优化。最初，通过标准化协议收集多模态数据集——包括fMRI、DTI和EEG——并进行预处理以确保跨模态兼容性和可比性。随后，采用先进深度学习模型（如CNN、RNN或GNN）提取反映脑功能连接、白质结构和神经动力学关键指标的显著特征。这些特征然后用于构建机器学习模型，能够实时或治疗前设置中预测TMS治疗反应。基于个体脑网络状态，这些模型可以推荐最佳刺激靶点并微调刺激参数（如频率、强度和脉冲模式）。这种集成框架不仅巩固了分析功能