综述：揭示SUMO化在调控肿瘤免疫中的关键作用

本综述系统阐述了SUMO化修饰通过调控肿瘤细胞与免疫细胞中JAK/STAT、MHC-I、NF-κB等关键通路，介导免疫逃逸的新机制，并探讨了SUMO抑制剂（如TAK-981）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）在HNSCC、PDAC等实体瘤治疗中的临床应用潜力。

　　

Introduction

近年来，蛋白质翻译后修饰（PTMs）在癌症进展中的调控作用备受关注。SUMO化作为一种动态可逆的泛素样修饰，通过小泛素样修饰蛋白（SUMO）与底物蛋白赖氨酸残基共价结合，调控蛋白质功能。研究表明，SUMO化过度激活是癌症的标志性特征，在多数肿瘤中显著上调。SUMO化通过调控DNA损伤修复、转录调节、细胞因子分泌等过程，影响肿瘤生长、迁移和血管生成。值得注意的是，SUMO化对肿瘤的抑制作用或促进功能具有癌症类型依赖性。

Overview of physiological processes of SUMOylation

SUMO化过程由三步酶促反应完成：SUMO E1激活酶（SAE1/2）、SUMO E2结合酶（UBC9）和底物特异性SUMO E3连接酶共同催化SUMO蛋白与靶蛋白结合。哺乳动物细胞表达SUMO1-5五种旁系同源蛋白，其中SUMO2/3可通过相互连接形成链状结构。SUMO化修饰类型包括单SUMO化、多SUMO化和聚SUMO化。聚SUMO化可被SUMO靶向泛素连接酶（STUbL）识别，通过泛素化导致蛋白降解，该过程可被泛素蛋白酶（STUbP）逆转。去SUMO化则由SUMO特异性蛋白酶（SENP）家族介导。

The tumor cell-intrinsic SUMOylation in the modulation of anti-tumor immunity

JAK/STAT pathway

PIAS家族蛋白具有E3连接酶活性，通过SUMO化STAT1抑制IFN-I/II触发的STAT1激活 cascade。研究发现circPIAS1-108aa肽段可招募RANBP2促进STAT1 SUMO化，从而抑制STAT1磷酸化，促进黑色素瘤免疫逃逸。

MHC-I antigen presentation pathway and MYC

MYC基因在70%的肿瘤中失调，其SUMO化可阻止降解并增强转录活性。研究表明MYC通过促进SAFB的SUMO2/3修饰抑制MHC-I表达，而TAK-981可逆转这一过程。

NF-κB signaling

SUMO化通过调控NR4A1、TRAF3、NEMO等蛋白影响NF-κB通路。RSUME通过促进IκBα SUMO化抑制NF-κB转录输出，而MANF SUMO化则通过抑制NF-κB通路激活抑制肝癌发展。

PVR

CD155的SUMO化抑制其从胞质向细胞膜转运，减弱NK细胞抗肿瘤效果。SUMO抑制剂与ICI联用可增强抗肿瘤效应。

IRF7

RBM45敲除可降低IRF7 SUMO化，解除其对IRF7的抑制，促进IFN-I产生。

RACK1

SENP3介导的RACK1去SUMO化稳定其蛋白结构，通过RACK1/eIF4E轴驱动CCL20表达，促进TAM浸润并抑制细胞毒性T细胞招募。

IL-33

IL-33 SUMO化阻止IRF1泛素化降解，促进IL-8和PD-L1表达，抑制巨噬细胞和T细胞抗肿瘤活性。

The function of immune cell-derived SUMOylation in modulating anti-tumor immunity

JAK/STAT pathway

TAK-981处理可上调CD8⁺ T细胞中p-STAT1和ISGs表达。巨噬细胞中UBC9缺失触发STAT4去SUMO化，促进IFN-γ分泌，增强T细胞抗肿瘤反应。

Akt1, IFI204/16 and BACH2

SENP3缺失增强Akt1 SUMO化促进其磷酸化，驱动M2极化。树突细胞中SENP3积累通过去SUMO化IFI204和IFI16激活STING依赖的DNA感知。SENP3过表达则通过BACH2去SUMO化稳定Treg细胞。

KLF4, KLF3 and SP1

SUMO化KLF4稳定IL-4驱动的M2表型，而去SUMO化促进M1极化。CBX4通过促进KLF3和SP1 SUMO化增强其稳定性，抑制CD8⁺ T细胞功能。

PTEN

SENP7介导的PTEN去SUMO化促进其蛋白酶体降解，激活PI3K/mTOR通路，维持CD8⁺ T细胞氧化磷酸化和糖酵解。

CD45

SENP1介导CD45去SUMO化增强其磷酸酶活性，下调STAT3磷酸化，抑制MDSCs。

PPARγ

T细胞自分泌VEGF-B促进SENP2表达，抑制PPARγ SUMO化，增强PPARγ活性，维持脂质合成和T细胞激活。

The reinforcement of anti-tumor immunity by SUMOylation inhibition

SUMO抑制剂通过干扰SUMO化与磷酸化/泛素化的交叉对话增强抗肿瘤免疫反应。TAK-981在PDAC模型中通过增强TILs和NK细胞中IFN信号诱导肿瘤消退。与抗PD1或抗CTLA4疗法联用可进一步延长小鼠生存期。临床研究表明TAK-981可诱导IFN-I/II信号激活，促进M1巨噬细胞极化和细胞毒性T细胞招募，但系统使用存在剂量依赖性毒性。局部给药策略和抗体-药物偶联物（ADC）技术可能成为优化治疗的新方向。

Summary and future prospects

SUMO化通过调控肿瘤细胞和免疫细胞中多种关键通路参与免疫稳态调节。SUMO抑制剂与免疫治疗联用展现出协同抗肿瘤潜力。针对特定细胞中SUMO化蛋白的抗体-药物偶联物、局部给药系统以及AI辅助药物筛选将成为未来精准干预的重要策略。