综述：原发性干燥综合征和原发性胆汁性胆管炎的共同病理机制及治疗策略：从组织免疫微环境到靶向治疗

《Frontiers in Immunology》：Common pathological mechanisms and therapeutic strategies in primary Sjogren’s syndrome and primary biliary cholangitis: from tissue immune microenvironment to targeted therapy

本文综述了干燥综合征（pSS）与原发性胆管炎（PBC）在遗传、免疫机制及治疗策略上的相似性，指出X染色体异常、雌激素水平、Th17/Treg失衡及BAFF介导的B细胞激活是共同致病因素，为联合治疗提供新方向。

　　### 共同免疫机制与治疗策略的探讨：原发性干燥综合征与原发性胆汁性胆管炎

原发性干燥综合征（pSS）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）是两种常见的自身免疫性疾病，其病理特征涉及免疫介导的上皮细胞损伤。尽管这两种疾病在组织受累部位和临床表现上存在差异，但它们在遗传易感性、流行病学模式以及病理生理机制方面展现出显著的重叠性。这种重叠不仅体现在疾病共存的临床现象上，还体现在免疫细胞浸润、组织微环境异常以及免疫调节失衡等关键病理过程中。通过深入研究这些共同的免疫特征，可以为pSS和PBC的诊断与治疗提供新的思路。

#### 共同的免疫学特征

在免疫学层面，pSS和PBC都表现出免疫细胞在特定组织中的异常浸润，这包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞等。T细胞在疾病进展中扮演重要角色，它们不仅通过分泌促炎性细胞因子（如IFN-γ、IL-17和TNF-α）诱导组织炎症，还通过促进B细胞的分化和激活，推动自身抗体的生成。在pSS中，CD4+ T细胞的浸润导致唾液腺和泪腺的慢性炎症，而在PBC中，T细胞的异常激活则导致胆管的持续性损伤。

B细胞在pSS和PBC中同样具有核心作用。它们不仅通过产生自身抗体引发免疫反应，还在组织微环境中形成异常的生发中心（eGCs），这进一步加剧了自身免疫反应的持续性和强度。在pSS患者中，B细胞的异常激活和生发中心的形成与唾液腺功能障碍密切相关；而在PBC患者中，B细胞的过度活化则与肝纤维化和胆汁淤积密切相关。此外，调节性T细胞（Tregs）的功能障碍是pSS和PBC共有的重要特征之一。Tregs在维持免疫耐受和抑制过度免疫反应中发挥关键作用，而其数量和活性的降低则导致免疫失衡，从而加重组织损伤。

#### 共同的免疫微环境

在组织微环境方面，pSS和PBC表现出相似的特征。两种疾病都涉及上皮细胞和成纤维细胞的异常激活，导致炎症因子的释放和组织纤维化。上皮细胞在两种疾病中都表现出对促炎性细胞因子的高表达，如IL-17、IFN-γ和TNF-α，这些因子不仅促进免疫细胞的募集，还直接诱导上皮细胞的凋亡和损伤。同时，成纤维细胞在两种疾病的进展中都发挥重要作用，它们通过分泌促纤维化因子（如FAP和FGF）促进组织纤维化，而免疫细胞的持续浸润则进一步加剧这一过程。

此外，两种疾病都与免疫细胞之间的异常相互作用密切相关。例如，T细胞与B细胞之间的共刺激信号失调，导致B细胞的过度激活和自身抗体的持续产生。这种共刺激信号的失衡不仅影响免疫细胞的分化和功能，还促进生发中心的形成，进一步加剧免疫系统的异常反应。与此同时，免疫细胞之间的相互作用还影响了组织的修复和再生能力，使得疾病难以逆转。

#### 共同的免疫调节失衡

在免疫调节失衡方面，pSS和PBC均表现出T细胞和B细胞之间的功能失衡。T细胞的异常激活，特别是Th17细胞的过度增殖，与疾病进展密切相关。Th17细胞通过分泌IL-17等促炎性细胞因子，促进组织炎症和纤维化。而调节性T细胞（Tregs）的减少或功能障碍则进一步削弱了免疫系统的自我调控能力，导致免疫反应失控。这种Treg与Th17之间的失衡在pSS和PBC中均表现为免疫系统对自身抗原的异常反应，从而引发组织损伤。

此外，两种疾病的免疫微环境还受到细胞因子网络的影响。例如，IL-21和IL-23在pSS和PBC中均表现出升高的趋势，它们不仅促进T细胞和B细胞的分化，还通过增强细胞因子的分泌，进一步加剧炎症反应。在PBC中，IL-23的异常表达还与肝纤维化的进展相关，而在pSS中，IL-23的升高则与唾液腺和泪腺的慢性炎症密切相关。

#### 共同的治疗策略

鉴于pSS和PBC在免疫机制上的相似性，它们在治疗策略上也呈现出一定的重叠。目前，针对pSS和PBC的治疗主要集中在抑制异常免疫反应、减轻组织损伤以及改善症状方面。一些靶向免疫调节通路的药物，如JAK/STAT抑制剂（如巴瑞替尼）和mTOR抑制剂（如西罗莫司），已被证明在两种疾病中均具有一定的治疗潜力。这些药物通过抑制促炎性细胞因子的信号传导，减少免疫细胞的活化和增殖，从而缓解组织炎症和纤维化。

此外，针对细胞因子的抑制治疗也在探索中。例如，针对IL-12/IL-23受体的单克隆抗体（如乌司他丁）在PBC中显示出一定的疗效，而在pSS中，这种治疗可能对缓解关节炎和皮肤症状有所帮助。然而，这些药物在两种疾病中的具体疗效和安全性仍需进一步验证。

在B细胞相关的治疗策略中，利妥昔单抗（Rituximab）是一种重要的药物。它通过靶向CD20抗原，导致B细胞的减少，从而减轻自身免疫反应。然而，其在pSS和PBC中的应用仍存在争议，特别是在长期疗效和对组织功能的恢复方面。同时，针对BAFF和APRIL的抑制剂，如贝利木单抗（Belimumab）和替利珠单抗（Telitacicept），在pSS中显示出一定的治疗效果，但其在PBC中的应用仍处于研究阶段。

#### 共同的未来研究方向

为了进一步改善pSS和PBC的治疗效果，未来的研究需要更加关注它们的共同免疫机制。一方面，可以通过深入研究免疫细胞之间的相互作用，寻找新的治疗靶点；另一方面，可以通过优化现有的治疗策略，提高其疗效和安全性。例如，探索联合用药方案，如将JAK/STAT抑制剂与B细胞靶向治疗相结合，可能会带来更好的治疗效果。此外，针对免疫调节失衡的治疗策略，如恢复Treg功能或平衡Th17/Treg比例，也是未来研究的重要方向。

在分子层面，进一步研究pSS和PBC的基因表达和表观遗传学变化，有助于揭示它们的共同发病机制。例如，X染色体的失活机制可能在两种疾病的发病过程中起到重要作用，而性激素水平的变化也可能影响免疫系统的功能。此外，环境因素和病毒感染（如EBV和HCV）在两种疾病的发病中也可能起到关键作用，这些因素的深入研究可能为预防和早期干预提供新的思路。

总之，pSS和PBC虽然在临床表现和组织受累部位上有所不同，但它们在免疫机制、病理特征和治疗策略上表现出显著的重叠。通过系统地研究这些共同点，不仅可以加深对这两种疾病的理解，还可能为开发更有效的治疗手段提供理论依据和实践指导。未来的研究应继续关注这些共同机制，并探索更加精准和个性化的治疗策略，以提高患者的生存质量和生活质量。