Tirzepatide对肥胖和糖尿病前期患者心血管疾病及2型糖尿病10年预测风险的影响：SURMOUNT-1试验三年事后分析

本综述通过SURMOUNT-1试验三年期数据，揭示Tirzepatide（TZP）可显著降低肥胖合并糖尿病前期人群的心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）10年预测风险。研究采用ACC/AHA、PREVENT和CMDS等权威风险模型，证实TZP治疗组在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）及T2D风险预测中均呈现统计学显著改善（p<0.0001），为肥胖相关代谢性疾病的长期干预策略提供了循证依据。

　　

引言

肥胖作为一种慢性神经内分泌疾病，全球患病率持续攀升。美国肥胖患病率在近三十年间从低于14.0%上升至40.3%，成为重大公共卫生挑战。肥胖与胰岛素抵抗、β细胞功能障碍密切相关，是糖尿病前期（prediabetes）和2型糖尿病（T2D）发展的核心驱动因素。糖尿病前期影响约38%的美国成人，其向T2D的进展会显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、心血管死亡及全因死亡风险。

体重减轻可改善胰岛素敏感性及β细胞功能。美国糖尿病协会（ADA）和美国临床内分泌学会（AACE）指南指出，维持3%-7%的体重减轻可改善代谢指标，而5%-15%的减重能显著改善肥胖相关并发症。对于体重指数（BMI）≥30 kg/m²或≥27 kg/m²且伴有并发症者，指南推荐在生活方式干预基础上使用肥胖治疗药物。

Tirzepatide（TZP）是一种长效葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），已在多国获批用于体重管理和T2D治疗。SURMOUNT-1试验显示，TZP在72周治疗期内使肥胖或超重伴并发症患者实现显著体重减轻。其三年扩展研究进一步证实，TZP治疗176周可维持高达22.9%的体重减轻（安慰剂组为2.1%），并将T2D发生风险降低94%（风险比HR=0.06）。既往事后分析表明，TZP治疗72周可降低ASCVD和T2D的10年预测风险，但长期治疗（超过3年）对心血管结局和T2D进展风险的影响尚未明确。

材料与方法

本研究为SURMOUNT-1试验（NCT04184622）的事后分析，旨在比较TZP与安慰剂在176周时对肥胖合并糖尿病前期患者心血管结局（ASCVD、HF和总CVD）及T2D风险的影响。研究纳入1032名基线伴有糖尿病前期的参与者，随机分配至每周一次TZP（5/10/15 mg）或安慰剂组。

采用已验证的风险预测模型计算10年风险评分：

• •
  ASCVD风险：美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）风险方程
• •
  总CVD（ASCVD和HF复合结局）、ASCVD和HF风险：心血管事件预测（PREVENT）方程
• •
  T2D风险：心血管代谢疾病分期（CMDS）系统

统计分析采用改良意向治疗（mITT）集，使用混合模型重复测量（MMRM）评估风险评分自基线的变化。敏感性分析包括合并TZP剂量组、纳入模型开发特定人群（如ACC/AHA模型限于40-79岁白人或黑人）等。

结果

基线特征

1032名参与者平均年龄48.2岁，女性占63.9%，平均BMI为38.8 kg/m²。各组基线特征均衡。

心血管风险预测

排除47名有CVD病史者后，985名参与者纳入分析。ACC/AHA模型显示，TZP组176周时ASCVD风险评分中位数为1.8%-2.2%，安慰剂组升至3.7%。TZP组风险百分比变化显著优于安慰剂组（5 mg: -4.6%；10 mg: -7.5%；15 mg: -9.2% vs. 安慰剂+57.9%；p<0.0001）。PREVENT模型同样显示TZP组ASCVD风险降低（-3.7%至-8.8% vs. 安慰剂+40.5%），HF风险改善（-5.4%至+1.6% vs. 安慰剂+56.3%），总CVD风险变化优于安慰剂（+1.3%至+2.4% vs. +43.8%）。风险分级分析表明，TZP组改善ASCVD风险分级的几率是安慰剂组的2.4倍（ACC/AHA）或3.5倍（PREVENT）。

2型糖尿病风险预测

CMDS模型显示，TZP组176周时T2D预测风险评分降至6.3%-8.9%，安慰剂组为21.9%。TZP组绝对风险降低17.0%-19.5%，安慰剂组仅降低4.3%（p<0.0001）。敏感性分析（将期间罹患T2D者风险赋值为1）结果与主分析一致。

讨论

本研究首次评估长期TZP治疗对肥胖合并糖尿病前期患者CVD和T2D风险的预测影响。结果显示，TZP治疗176周可显著降低10年ASCVD、HF、总CVD及T2D风险。机制上，TZP诱导的体重减轻改善了胰岛素敏感性及心血管风险因素（如血糖、血脂、血压），其GIP/GLP-1受体双重激动可能带来直接心血管保护效应。

安慰剂组风险评分升高反映了肥胖和糖尿病前期的自然进展，凸显了积极干预的必要性。ACC/AHA与PREVENT模型的风险差异源于后者纳入肾功能、他汀使用等更新参数，但两种模型一致表明TZP的获益。T2D风险预测值高于实际观察发病率，提示CMDS模型可能未完全捕获TZP的全部保护机制，类似现象见于SGLT2抑制剂的心肾结局研究。

研究优势包括使用多验证模型、大样本全球数据及敏感性分析的一致性。局限性在于风险预测而非硬终点验证，且176周时数据缺失率较高（与试验脱落相关）。结论需通过SURMOUNT-MMO等硬终点试验进一步验证。

结论

SURMOUNT-1三年期事后分析表明，长期TZP治疗可降低肥胖合并糖尿病前期患者的CVD和T2D预测风险，支持其用于 cardiometabolic 疾病预防的长期价值。未来需开展更多研究确认TZP对心血管事件及T2D发病的实际影响。