综述：核苷酸结合寡聚化结构域2在信号传导、免疫和分枝杆菌感染中的作用

本综述系统探讨了NOD2（核苷酸结合寡聚化结构域2）作为胞浆模式识别受体（PRR）的多维免疫调节功能，超越其识别胞壁酰二肽（MDP）的经典角色。文章深入解析了NOD2通过MDP依赖与非依赖途径激活的机制及其下游NF-κB和MAPK信号通路，阐明了其在固有免疫、适应性免疫、训练免疫（trained immunity）与免疫耐受中的双向调控作用，并重点讨论了其基因多态性与克罗恩病（CD）及分枝杆菌感染（如结核病和麻风病）易感性的关联，为靶向NOD2的精准治疗策略提供了新颖见解。

　　

1 引言

先天免疫系统是抵御细菌感染的第一道防线，其功能障碍会导致感染性、炎症性和自身免疫性疾病的发生。模式识别受体（PRRs）识别不同病原体中保守的病原体相关分子模式（PAMPs），触发特定的信号通路以调节早期宿主反应。核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是一种细胞内PRR，可识别细菌细胞壁中保守的胞壁酰二肽（MDP），并激活各种信号通路，从而驱动促炎和抗病原反应。

克罗恩病（CD）是一种慢性、复发性的炎症性肠病，主要由正常肠道稳态的破坏引起。广泛的研究表明，NOD2突变是CD的主要原因之一。在NOD2缺陷的个体中，识别和杀死细菌的能力减弱，导致肠道黏膜屏障破坏，微生物易位到肠黏膜固有层，免疫细胞通过持续分泌细胞因子作出反应，从而发展为慢性肠道炎症。NOD2扮演双重角色：不仅在急性肠炎期间激活炎症以保护肠道上皮屏障的完整性，而且在慢性肠炎中作为关键的负向调节因子，对抗过度炎症并减轻组织损伤。

除了在炎症性疾病中的作用，NOD2在宿主防御入侵病原体的免疫防御中也扮演重要角色，特别是对分枝杆菌。免疫学、遗传学和化学研究已证明NOD2与分枝杆菌感染相关。NOD2基因多态性与结核病（TB）风险相关，TB是一种由结核分枝杆菌（Mtb）引起的传染病，对全球公共卫生构成严重挑战。值得注意的是，BCG疫苗诱导的免疫训练机制与NOD2密切相关。此外，2009年的一项全基因组关联研究显示，NOD2是麻风病的易感基因，麻风病由麻风分枝杆菌或麻风样分枝杆菌感染引起。虽然这些线索发人深省，但积累的研究表明NOD2具有多方面的功能，有时作用矛盾，取决于遗传背景、免疫微环境和疾病背景。

2 NOD2信号传导

2.1 NOD2结构域的功能

NOD2由CARD15基因编码，包含1040个氨基酸，分子量为110 kDa。它在多种细胞中表达，包括巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和上皮细胞。它是MDP的传感器，MDP是一种普遍存在于革兰氏阴性和阳性细菌中的PAMP。NOD2蛋白结构包含三个结构域：羧基末端的富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域、中间核苷酸结合结构域（NBD）和氨基端的两个半胱天冬酶募集结构域（CARDs）。LRR结构域参与识别MDP，触发蛋白质构象变化，从而有助于NBD介导的NOD蛋白寡聚化。位于LRR区域的NOD2变异（Arg702Trp、Gly908Arg或Leu1007fsinsC）的个体易患CD。然而，NBD区域的突变Arg334Trp、Arg334Gln和Leu469Phe导致NOD2寡聚化缺陷并引起Blau综合征。NOD2的CARD与受体相互作用蛋白2（RIP2）的CARD在结构水平上发生相互作用。NOD2的结构域架构支撑其多功能的信号传导能力。

2.2 MDP依赖的NOD2激活

NOD2信号通路的激活可分为MDP依赖和MDP非依赖两类。MDP依赖途径已被广泛研究。细胞吞噬细菌并形成吞噬体，与溶酶体融合后进一步成熟为吞噬溶酶体，在其中细菌被消化成肽聚糖（PGN），这是细菌细胞壁的主要成分。PGN的基本单位MDP必须经过N-乙酰葡萄糖胺激酶磷酸化后才能被NOD2识别。在巨噬细胞和DCs中，SLC15家族内体肽转运蛋白1 PHT1（SLC15A4）促进MDP的跨膜转运，招募NOD2。内体作为触发先天免疫反应的信号平台。位于质膜上的HPEPT1直接将MDP转运到胞质溶胶中。热休克蛋白70是NOD2信号的正向调节因子，延长NOD2的半衰期并增强NF-κB活性。

尽管NOD2最初被描述为胞浆受体，但研究表明NOD2的膜靶向对于NF-κB激活是必需的。这与CD相关的NOD2功能丧失突变3020insC相印证，该突变虽然完全能够结合MDP，但无法结合膜，因此无法检测细菌入侵。尽管NOD2通过细胞骨架成分（波形蛋白）和结合蛋白（FRMPD2、FERM和PDZ结构域2）锚定在膜上，或通过内体蛋白（SLC15A）锚定在内体上，但研究表明NOD1/2寡聚体的棕榈酰化对于NOD2与膜的稳态结合以及MDP诱导的信号通路都是必需的。在此过程中，锌指和天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸5（ZDHHC5）的存在及其酶活性对于NOD1/2正确招募到细菌进入位点和吞噬体形成至关重要。然而，ZDHHC5如何被吸引到这些细菌进入位点仍未知。

2.3 MDP非依赖的NOD2激活

与MDP依赖的激活相比，NOD2的MDP非依赖激活机制尚不明确。研究表明，病毒如呼吸道合胞病毒和中东呼吸综合征冠状病毒可以激活NOD2。一旦识别病毒单链RNA（ssRNA），NOD2通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）激活干扰素调节因子3（IRF3）来增强干扰素-β（IFN-β）的表达。Keestra-Gounder等人还提出了内质网（ER）应激与通过NOD1/NOD2信号传导增加白细胞介素-6（IL-6）分泌之间的联系，且不依赖于MDP。未折叠或错误折叠蛋白的积累，以及病毒或细菌感染，可诱导ER中的未折叠蛋白反应（UPR），这是一种限制ER应激引起的细胞损伤的保护性反应。UPR涉及三个跨膜受体：蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）、激活转录因子6（ATF6）和需肌醇酶1（IRE1α）。在小鼠中，腹腔注射流产双歧杆菌触发其IV型分泌系统，分泌细菌效应蛋白VceC，诱导ER应激。IRE1α招募TNF受体相关因子2（TRAF2）到ER膜，并诱导NOD1/NOD2激活，通过NF-κB途径促进IL-6产生。

细胞骨架蛋白波形蛋白通过与NOD2的LRR结构域相互作用发挥细胞功能，并将NOD2招募到细胞膜，影响NF-κB激活、自噬和细菌处理。细胞骨架调节因子Rac家族小GTP酶1（RAC1）和Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子7（ARHGEF7；也称为PAK3BP）的相互作用负向调节NOD2激活，这两种蛋白的表达下调增强了MDP驱动的NOD2激活。与此一致，在骨髓单核细胞和肠上皮细胞中，细胞松弛素D破坏肌动蛋白细胞骨架也增加了NOD1和NOD2介导的NF-κB激活，即使在缺乏PGN的情况下也是如此，表明细胞骨架的改变可以触发NOD2的激活。

2.4 NOD2激活的下游信号通路

NOD2的激活主要通过两条信号通路启动下游基因表达：NF-κB和丝裂原活化激酶样蛋白（MAPK）通路。响应配体结合，NOD2招募的RIP2被广泛且选择性地泛素化，当甲硫氨酸1连接（M1）泛素结合IκB激酶（IKK）复合物（IKK-β、IKK-α和NEMO）时。E3泛素连接酶X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、细胞凋亡抑制蛋白1（CIAP1）、CIAP2、TRAF2、TRAF5和线性泛素组装复合物（LUBAC）也参与此过程。XIAP的RING结构域招募LUBAC（一个有助于线性泛素修饰的三聚体复合物）到RIP2，这对于NOD2依赖性反应至关重要。与此观察一致，XIAP的BIR2结构域中的Leu207Pro和Val198Met突变导致泛素（Ub）连接酶失活，并损害NOD2依赖性免疫信号传导。几种去泛素化酶也负向调节NOD2的激活，包括CYLD lysine 63 deubiquitinase (CYLD)、A20和OTU deubiquitinase with linear linkage specificity (OTULIN)。干扰素调节因子4（IRF4）通过抑制人DCs中RIP2的泛素化，作为NOD2的负向调节因子，从而减少NOD2依赖性NF-κB激活。激活的IKK复合物作为IκB激酶磷酸化IκB蛋白，随后其自身泛素化和蛋白酶体降解，释放NF-κB复合物，后者易位到细胞核中以促进细胞因子表达。

并行地，NOD2通过赖氨酸-63连接的泛素发出信号，启动TAK1–TAB2–TAB3复合物的招募，允许细胞外信号调节激酶1（ERK1）、ERK2、JUN N末端激酶（JNK）和p38的激活，这些激酶通过MAPK磷酸化调节转录因子AP-1。转录因子NF-κB和AP-1单独或组合在细胞核中诱导细胞因子表达。NOD2下游的NF-κB和MAPK激活不仅驱动炎症细胞因子的分泌，还通过调节自噬相关16样1（ATG16L1）的表达和表观遗传修饰影响免疫稳态，这为NOD2在免疫中的多功能性提供了分子基础。

3 NOD2在免疫中的多方面作用

3.1 固有免疫

固有免疫是一种宿主反应，通过激活免疫细胞和炎症介质对病原体产生直接或非特异性作用。NOD2通过激活NF-κB和MAPK通路驱动对细菌的炎症反应，两者都触发促炎因子表达增加，包括IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-12p40以及趋化因子CCL2和CXCL2。这在中性粒细胞中也发生。

除了每个PRR的激活外，NOD1、NOD2和TLR的多种信号通路在刺激细胞内信号级联以产生更多促炎因子方面协同作用，这些因子参与感染的早期先天免疫反应。TLR和NOD样受体激动剂耦合刺激小鼠源性腹膜巨噬细胞或THP-1，不仅增强下游NF-κB激活和促炎因子释放，还通过增强巨噬细胞的吞噬作用加速细菌从循环和内部器官的清除，从而保护小鼠免受微生物败血症所致的致死性。

促炎细胞因子的过度产生会对组织造成生理和免疫病理损伤，因此由MDP、脂多糖（LPS）或其他细菌配体诱导的巨噬细胞耐受被认为是一种保护机制。与此观察一致，TLR和NOD2信号传导之间缺乏交叉耐受，并且当TLR信号传导被耐受抑制时，巨噬细胞严重依赖NOD1和NOD2。与野生型小鼠相比，Nod1^?/?Nod2^?/?和RIPK2^?/?小鼠在体内暴露于LPS或大肠杆菌后显示出显著受损的存活率和细菌清除率，促炎细胞因子IL-6表达减少。免疫激活和耐受之间的这种微妙平衡突出了NOD2作为分子开关的独特地位，它可以根据免疫背景放大或抑制炎症反应。

3.2 适应性免疫

一旦病原微生物突破了先天免疫的各种屏障，就需要依赖树突状细胞（DCs）的适应性免疫来激活抗原特异性T和B淋巴细胞。NOD2未能驱动Th2调节信号导致肠黏膜紊乱，这是发展为CD的途径之一。MDP诱导Th2细胞依赖性分泌IL-4和IL-5，这需要非造血胸腺基质淋巴细胞生成素蛋白（TSLP）的上调和DCs上OX40配体（OX40L）的表达。TSLP–OX40L轴对于DCs作为抗原呈递细胞（APCs）调节Th2细胞的诱导和功能改变至关重要。NOD2还增强DCs中IL-23的分泌，从而促进CD4⁺ T细胞向TH17细胞分化以及IL-17的分泌。这可能负责细菌清除，如在来自某些CD患者的NOD2突变DCs中所证明。

NOD2与其他信号通路的协调在影响NOD2介导的适应性免疫中也起着重要作用。在单磷脂脂质A（MPLA，一种TLR4激动剂）和MDP（一种NOD2激动剂）联合治疗下，在骨髓源性细胞（BMDCs）中观察到更强烈的细胞和体液免疫反应，例如成熟/激活标志物MHCII、CD80和CD86的更高表达，脾CD4⁺和CD8⁺ T细胞的增殖，以及IFN-γ和免疫球蛋白G（IgG）的升高，与使用任一单一刺激剂相比。TLR2与NOD2协同通过TANK结合激酶1（TBK1）向PI31发出信号，PI31通过与内质网输出因子SEC16同源物A（SEC16A）相互作用稳定免疫蛋白酶体，促进DCs上主要组织相容性复合物I（MHCI）抗原的呈递，并启动CD8⁺ T细胞反应。类似地，NOD2与TLR2配体的共刺激也促进巨噬细胞产生Th1极化细胞因子IL-12，在体内启动抗原特异性T和B细胞免疫。在最近的一项研究中，一种合成的双重NOD2/TLR7激动剂佐剂在激活外周血单核细胞（PBMCs）和BMDCs时显示出强烈的Th1偏向佐剂活性，这不能与单一受体激动剂相比。PRR激动剂的化学耦合提供了信号通路串扰的有力证据，也可能促进未来新型疫苗的开发。

3.3 训练免疫与耐受免疫

近年来，人们逐渐认识到免疫记忆不是适应性免疫的独有特征。先天免疫细胞在短暂刺激后似乎能够获得记忆特征，导致二次挑战时反应更强大，这被称为“训练免疫”。训练免疫解释了疫苗的一些异源效应，即它增加了对继发感染的保护。用BCG预刺激的小鼠或人源细胞显示出NOD2诱导的训练免疫，表现出对感染的非特异性保护和促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-1β的增加。缺乏T和B细胞的严重联合免疫缺陷小鼠在注射BCG或MDP两周后注射致死性白色念珠菌。BCG疫苗接种的小鼠存活率显著高于盐水注射对照组。类似地，巨噬细胞/单核细胞中MDP激活NOD2驱动强烈的先天免疫记忆和适应性反应，可以加强抗病毒防御，部分预防SARS-CoV2流行。这些研究表明NOD2在诱导先天训练免疫中发挥作用。

除了参与训练免疫，NOD2还参与对特定抗原的低反应状态，称为“免疫耐受”。这是一种负反馈调节机制，限制了过度免疫损伤的健康成本并防止免疫病理。NOD2诱导的免疫耐受与CD相关，CD的特征是由于肠道菌群过度炎症导致的免疫稳态失调。与来自正常志愿者的巨噬细胞相比，在携带Leu1007insC NOD2变体的CD风险志愿者中观察到更高的TNF-α、IL-8、IL-12和IL-1β水平。研究表明，MDP介导的IRF4和ATG16L1表达通过抑制RIP2的泛素化连接酶CIAP1和CIAP2的表达，负向调节TLR2-RIP2-NF-κB和MAPK信号通路，导致促炎细胞因子产生减少。这就是为什么在小鼠中预注射MDP可以预防结肠炎的发展。然而，研究表明MDP诱导的NOD2信号传导也可以通过TLR途径增强IL-8、TNF和IL-1β的产生。研究人员认为，NOD2以负面或正面的方式影响TLR介导的细胞因子反应，取决于背景，允许甚至促进宿主防御元件的发展，然后发挥其主要的耐受效应。这些不同的结果可能与剂量和/或给药方式有关。此外，由MDP激活的IRF4依赖性耐受也与代谢有关，减轻肥胖小鼠的脂肪炎症和胰岛素抵抗。除了TLR2，最近的研究表明NOD2通过依赖于去泛素化酶A的机制抑制TLR9诱导的单核细胞和DCs中IFN-α的产生，从而保护小鼠免受葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎。

除了NOD2与TLRs的合作，还有人提出由MDP慢性刺激引起的免疫耐受是由于NOD2或其信号通路的不稳定。在MDP作用后，热休克蛋白90（HSP90）复合物从NOD2快速解离和细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）蛋白与NOD2的结合加速了NOD2降解过程，导致当面对MDP或啮齿柠檬酸杆菌时宿主反应减弱。与此一致，跨膜蛋白锌和环指4（ZNRF4）介导的RIP2降解是NOD2诱导的NF-κB、细胞因子和抗菌反应的负调节机制。缺乏ZNRF4的MDP耐受小鼠显示对单核细胞增多性李斯特菌感染的控制增强。NOD2耐受也可能由强大的负反馈引起。急性NOD2刺激通过诱导白细胞介素1受体相关激酶1（IRAK1）的激活促进炎症，而慢性NOD2刺激抑制IRAK1活性，诱导IRAK1抑制蛋白IRAK-M的表达，并显著减少细胞因子TNF-α、IL-8和IL-1，这促进对管腔菌群的耐受并维持肠道免疫耐受的平衡。NOD2介导的IL-1Rα、IL-10和TGF-β的早期分泌对于它们在 prolonged NOD2 stimulation 期间的下降很重要，并且抑制NOD2通路和选择性阻断这些细胞因子的自分泌分泌可以逆转NOD2耐受。

还提出了伯氏疏螺旋体病模型，其中NOD2在早期感染期间在激活炎症中起增强作用，但在 prolonged exposure to the organism 后通过诱导耐受减少组织损伤。尽管耐受巨噬细胞对细菌感染的炎症反应相对减弱，但这部分被NF-κB依赖性吞噬体的加速成熟、增强的杀菌活性以及溶酶体酶和膜转运调节因子（Rab10和Acp5）的表达上调所抵消。

NOD2在先天和适应性免疫信号通路中的多功能性使其能够通过 distinct mechanisms 诱导训练免疫或耐受免疫。这种功能二分法使NOD2成为炎症和感染性疾病的有希望的治疗靶点。然而，NOD2介导的免疫调节方向受遗传背景和免疫微环境影响，因此需要全面深入的研究来阐明其复杂的调节机制，并为开发治疗策略奠定理论基础。

3.4 NOD2与自噬

除了调节经典的先天和适应性免疫过程，NOD2还通过参与自噬的调节来促进免疫稳态。自噬是真核细胞中高度保守的过程，通过降解细胞蛋白质和细胞器维持稳态。NOD2和自噬蛋白ATG16L1是与CD相关的两个最重要蛋白质。多项研究证实ATG16L1在NOD2通路中发挥重要作用，包括病原体靶向、自噬诱导、抗原呈递和细胞因子产生。ATG16Ll通过结合ATG5–ATG12促进LC3-I向LC3-II的局部转化，并被NOD2招募到细菌进入位点的质膜。NOD2与ATG16L1的直接结合导致在入侵细菌周围快速形成自噬体。NOD2配体MDP在人DCs中诱导自噬体形成，从而增强细菌清除和MHC-II相关抗原呈递，这需要自噬蛋白Atg5、Atg7、Atg16L1和RIP2的参与。NOD2还通过ATG16L1相关自噬促进细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表达。在体外和体内模型中，Atg16L1^?/?和Nod2^?/?小鼠细胞内大肠杆菌数量增加。

然而，ATG16L1也与IKK相互作用，IKK是激活转录因子NF-κB的NOD2通路中的重要环节，以保护细胞免受过度抗炎作用。IKK参与稳定Ser278处的ATG16L1，抑制ER应激，并分泌细胞保护性IL-18，这可能参与抵消经典IKK/NF-κB激活触发的促炎效应。NOD2还通过ATG16L1介导的线粒体自噬清除过量活性氧（ROS），发挥细胞保护作用。这些研究中确定的机制突出了NOD2通过调节自噬维持免疫稳态的双重作用，进一步强调了其在平衡机体稳态中的复杂角色。

4 NOD2与分枝杆菌感染

4.1 NOD2变异与分枝杆菌感染易感性的关联

NOD2变异与分枝杆菌感染之间最著名的关联是在2009年一项麻风病的全基因组关联研究中报道的，随后在越南、印度和种族混合的亚马逊人群中得到连续验证。随后的免疫学实验证实，人NOD2识别麻风分枝杆菌（M. leprae）结构独特的MDP。与其他分枝杆菌不同，麻风分枝杆菌产生N-乙醇酰MDP结构，比MDP更容易被NOD2识别。与TLR2/1配体不同，作用于NOD2激活的单核细胞的MDP更可能诱导单核细胞快速分化为CD1⁺ DCs，并通过IL-32依赖性机制诱导MHC-I相关抗原呈递，这在麻风病变中也得到证实。尽管NOD2变异与结核病（TB）的关联也得到了广泛研究，但这些研究的结果并未达成非常一致的结论（与麻风病不同），这可能与不同结核分枝杆菌（Mtb）菌株之间的高度异质性有关。非结核分枝杆菌（NTM）构成另一类重要的分枝杆菌物种，但关于NOD2变异与NTM感染联系的研究有限。值得注意的是，最近的研究确定了特定NOD2突变（p.Glu778Lys和p.Gly908Arg）与脓肿分枝杆菌（M. abscessus）引起的反复感染之间的关联。NOD2变异与分枝杆菌感染之间的关联为研究NOD2相关免疫过程在分枝杆菌感染发病机制中的作用提供了可靠的遗传证据。

4.2 NOD2介导的抗分枝杆菌感染的先天和适应性免疫

由于分枝杆菌是一类典型的细胞内病原菌，NOD2（一种胞浆PRR）在分枝杆菌感染中的作用长期以来一直是免疫学家关注的焦点。此外，分枝杆菌MDP独特的分子结构诱导比其他病原体更强的免疫反应，强调了NOD2在分枝杆菌感染中的关键作用。与其他细菌不同，分枝杆菌产生一种特定酶，称为N-乙酰胞壁酸羟化酶（NamH），它将分枝杆菌细胞壁的基本单位N-乙酰MDP转化为N-乙醇酰MDP，具有更强的刺激活性。在结核分枝杆菌感染的单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）中，NOD2转录本上调高达10倍，NOD2 mRNA上调2-3倍，NOD2蛋白上调10倍。

在感染分枝杆菌的人源和小鼠源细胞中，NOD2通过先天免疫反应产生大量免疫效应物，包括TNF、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-32、I型干扰素（IFNs）和一氧化氮（NO）。TNF和IL-1R缺陷小鼠无法控制分枝杆菌，细菌负荷增加，BCG加剧肺部炎症，减少IL-23，并与快速死亡相关。结核分枝杆菌感染的骨髓源性巨噬细胞通过NOD2-RIP2-TBK1信号通路激活IRF5并诱导IFN-α/β转录，从而产生杀菌效应。然而，NOD2介导的I型IFNs清除分枝杆菌的能力存在争议。有人认为I型IFNs通过分泌CXCL趋化因子和诱导坏死性凋亡鼓励分枝杆菌的细胞间传播，但I型IFNs如何导致坏死性凋亡尚不清楚。然而，小鼠的一些体内外实验表明，I型IFNs增强诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达并通过NO产生消除分枝杆菌。影响I型IFN免疫功能的遗传障碍是严重分枝杆菌感染的基础。因此，IFN在特定情况下是有益还是有害必须在未来研究中调查。

DCs是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁。通过NOD2和TLR4（N₂T₄）的信号传导增强了DCs的效能和杀死结核分枝杆菌的效力，在体外和体内均如此，主要通过以下机制：(1) 分泌效应物IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α和NO；(2) 诱导自噬；(3) 增加CCR7，已知CCR7改善免疫细胞向淋巴结的迁移；以及(4) 增加效应记忆CD4⁺和CD8⁺ T细胞的数量。N₂T₄还降低了治疗TB所需的异烟肼剂量（推荐浓度的五分之一），并显著降低了肺部细菌负荷。NOD2在适应性免疫中的作用也在小鼠体内实验中得到证实，因为感染结核分枝杆菌并用BCG治疗的Nod2^?/?小鼠产生更少的Th1型细胞因子，并且在感染后期显示CD8⁺和CD4⁺ T细胞招募减少，并且死亡率更高。N₂T₄联合治疗激活了DCs在先天免疫和适应性免疫之间的桥梁功能，不仅增强了多层次杀死结核分枝杆菌的能力，还显著降低了所需抗生素的剂量，为耐药TB和潜伏感染提供了突破性解决方案。

总之，NOD2通过多种机制介导对分枝杆菌感染的免疫防御，包括激活细胞因子产生、诱导自噬以及通过DCs触发适应性免疫。值得注意的是，其与TLR4的协同相互作用展示了用于宿主导向免疫治疗策略的有希望潜力。

4.3 训练免疫

BCG疫苗是使用时间最长的全球疫苗，也是唯一批准的针对结核分枝杆菌的疫苗。训练免疫的作用最近被确定为BCG介导的抗结核分枝