高血糖诱导TMAO蓄积触发小鼠肝脏内质网应激的机制研究

来自国内的研究人员为探究高碳水化合物饮食对肝脏内质网稳态的影响，通过体内外实验发现高糖环境及微生物代谢物TMAO可剂量依赖性诱导ER应激，激活IRE1-XBP1通路和NLRP3炎症小体，并抑制Nrf2抗氧化途径，揭示了TMAO作为高血糖与肝脏代谢损伤的关键介质，为靶向饮食干预提供新策略。

　　

过量碳水化合物摄入已被证实会驱动代谢功能障碍，但其在扰乱肝脏内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）稳态中的具体作用尚不明确。本研究旨在探究膳食碳水化合物水平与微生物代谢物三甲胺N-氧化物（Trimethylamine N-oxide, TMAO）对肝脏ER应激的影响。在体内实验中，正常C57BL/6J小鼠被饲喂高碳水化合物饮食（High-Carbohydrate Diet, HCD），而链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠则接受无碳水化合物的生酮饮食（No-Carbohydrate Diet, NCD）。同时，在体外实验中，HepG2和Huh7细胞被暴露于高浓度葡萄糖和/或TMAO中。

结果显示，HCD喂养会损害葡萄糖耐受性、促进肝脏脂质蓄积、增加肝脏TMAO含量，并升高肝脏中FMO3表达和ER应激标志物（GRP78、p-IRE1）的水平。而在糖尿病小鼠中，NCD干预逆转了上述改变。在体外实验中，高葡萄糖和TMAO均以剂量依赖的方式诱导ER应激，联合处理进一步激活了IRE1-XBP1分支和NLRP3炎症小体信号通路。TMAO还增加了细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平，并抑制了Nrf2介导的抗氧化反应。

这些发现表明，TMAO是连接高血糖与肝脏ER应激及炎症的关键介质。调控膳食碳水化合物摄入并靶向微生物TMAO合成，可能为缓解代谢性肝损伤提供有前景的策略。