瘦素（Leptin）介导高压氧治疗（HBOT）改善2型糖尿病（T2D）小鼠模型糖脂代谢及肝脏脂肪变性的机制研究

本文推荐：本研究深入探讨了高压氧治疗（HBOT）对2型糖尿病（T2D）小鼠模型的干预效果及其机制。结果表明，HBOT可显著延缓高脂饮食诱导的T2D发病进程，改善葡萄糖耐受性和肝脏脂肪变性，并降低血清瘦素（Leptin）及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。值得注意的是，HBOT的代谢保护效应在瘦素缺陷型（ob/ob）小鼠中并未显现，提示其作用依赖于瘦素信号通路。该研究为临床使用血清瘦素水平作为HBOT疗效预测指标提供了理论依据。

　　

1. 引言

2型糖尿病（T2D）是一种全球高发的代谢性疾病，其发病率在过去几十年中急剧上升，预计到2040年全球患者将达6.42亿。T2D常伴随胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症及心血管疾病等一系列并发症，给公共卫生带来巨大负担。高压氧治疗（HBOT）作为一种临床辅助治疗手段，通过让患者在高于1个大气压（ATA）的环境中吸入100%氧气，可改善组织缺氧、减轻炎症并促进组织修复。既往研究表明，HBOT可降低非肥胖糖尿病（NOD）小鼠自身免疫性糖尿病的发生率，并改善T1糖尿病大鼠的早期骨再生。此外，临床研究也提示HBOT对T2D患者具有改善葡萄糖耐受性的作用，然而其具体机制尚不明确。

2. 方法

本研究采用饮食诱导的T2D小鼠模型和遗传性ob/ob小鼠模型，系统评估HBOT对血糖水平、体重变化、肝脏形态和血清代谢参数的影响。实验动物分为正常饮食（ND）组、高脂高糖饮食（HF）组及相应HBOT干预组。HBOT处理方案为每日一次、每周5天，压力2.5 ATA，吸入100%氧气持续60分钟。监测指标包括每周体重、非空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验（OGTT），并于实验终点收集血清和肝组织，检测胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙二醛（MDA）及抗氧化酶活性。同时采用多重免疫测定法分析血清瘦素、胰岛素、抵抗素、ghrelin和GLP-1水平。

3. 结果

3.1. HBOT延缓饮食诱导的T2D发生并改善代谢参数

在高脂饮食诱导的ICR和C57小鼠中，HBOT显著延迟了T2D的发病时间，降低了非空腹血糖水平，改善了OGTT曲线下的葡萄糖清除能力。组织学分析显示，HBOT明显减轻了肝脏脂肪变性和脂质积聚，肝内TG和TC含量显著下降。然而，HBOT对小鼠体重增加无显著影响。

3.2. HBOT调控血清瘦素和GLP-1水平

HBOT处理显著降低了HF饮食小鼠血清中的瘦素和GLP-1浓度，而对胰岛素、IL-4、ghrelin和抵抗素水平影响不显著。这一结果提示，HBOT可能通过调节瘦素和GLP-1信号通路发挥其抗糖尿病效应。

3.3. HBOT的代谢保护作用依赖于瘦素信号

在瘦素缺陷的ob/ob小鼠中，HBOT未能改善血糖控制、肝脏脂肪变性及血脂参数，血清瘦素与GLP-1水平亦未见显著变化。此外，ob/ob小鼠经HBOT处理后，其血清AST、ALT、HDL和LDL水平反而显著升高，提示可能存在肝损伤和脂代谢紊乱。进一步分析显示，HBOT并未引起肝组织MDA含量及SOD1、GPx-1、SOD2 mRNA表达的显著变化，说明其作用不依赖于氧化应激途径。

4. 讨论

本研究首次揭示HBOT对T2D的保护效应依赖于瘦素信号的存在。其在野生型小鼠中表现出显著的代谢改善作用，包括血糖控制、肝脏脂质代谢和胰岛素敏感性的提高，而在ob/ob模型中这些效应均未能实现。此外，HBOT并未引起明显的氧化应激损伤，说明其安全性良好。未来研究可进一步聚焦于HBOT调控瘦素表达的下游信号机制及其与GLP-1的交叉对话。

5. 结论

本研究明确表明，HBOT可通过瘦素信号通路延缓或改善高脂饮食诱导的T2D发展，并显著改善肝脏脂肪变性及葡萄糖耐受性。血清瘦素水平有望成为临床筛选HBOT应答患者的重要生物标志物。