琥珀酸衍生物335与氨甲环酸通过泛素-蛋白酶体系统及自噬协同调控黑色素生成的作用与机制研究

本研究创新性地揭示琥珀酸衍生物335与氨甲环酸（TXA）联用可通过激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）促进酪氨酸酶降解，并通过自噬途径加速黑素体降解，双重机制协同抑制黑色素生成。其在3D皮肤模型中显著提升亮度（L**值）并减少色素沉积，为色素沉着性疾病治疗提供了新策略。

　　

Abstract

Background

皮肤黑素细胞中黑色素的过度生成会导致色素沉着紊乱。

Objective

本研究探究3,3,5-三甲基环己醇琥珀酸二甲酰胺（335，一种琥珀酸衍生物）与氨甲环酸（TXA）在抑制黑色素生成中的联合作用及机制。

Methods

采用拉曼光谱评估335的皮肤渗透性。通过分子对接预测335与TXA的相互作用。通过测量人角质形成细胞（HaCaT）和小鼠黑素瘤细胞（B16）的黑色素含量评价抗黑素生成效果。转录组测序用于识别335调控黑色素生成的关键通路。从人黑素瘤细胞（MNT-1）中分离黑素体，并与角质形成细胞共培养以验证具体机制。建立3D黑色素皮肤模型，通过分析表观色度、亮度（L^**）及黑色素含量与分布，评估335与TXA的抗色素沉着效果。

Results

TXA增强了335的皮肤渗透性，两者存在氢键和疏水相互作用。335与TXA以1:10比例联用显著降低B16细胞黑色素含量，效果优于单独处理。转录组学显示335调控泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬。实验验证表明，335与TXA联合通过促进酪氨酸酶的泛素化降解和黑素体的自噬降解抑制黑色素生成。在3D皮肤模型中，联用处理提升了皮肤亮度（表观色度与L^**值）并减少黑色素沉积。

Conclusion

335与TXA联用通过UPS介导的酪氨酸酶降解和自噬驱动的黑素体降解抑制黑色素生成，为色素沉着性疾病的治疗提供了新策略。