砹-211标记苯甲酸衍生物的体内稳定性优化研究及其在靶向α治疗中的意义

本研究通过引入D型氨基酸寡肽链的空间位阻效应，显著提升了砹-211（211At）标记苯甲酸衍生物的体内稳定性，为靶向α治疗（TAT）提供了降低脱砹副作用的新策略。

　　

亮点

• 首次提出三肽级空间位阻可抑制²¹¹At-苯甲酸衍生物的体内脱砹反应

• D型三肽（eee/kkk）标记化合物在甲状腺和胃中放射性蓄积显著降低

• 证实脱砹机制与酶介导代谢相关而非At–C键本身不稳定

讨论

既往研究表明，使用砹苯甲酸衍生物标记的抗体或抗体片段注入小鼠后，低分子量化合物的脱砹反应更迅速。类似地，直接标记放射性碘的多肽注射后，低分子量化合物也更快发生脱碘反应。这些研究中，放射性碘通过酶促机制从酪氨酸中释放，而释放的放射性碘在甲状腺中蓄积。基于这些发现，我们推测²¹¹At-砹苯甲酸的脱砹反应可能与放射性碘的脱碘反应具有相同机制。

本研究通过合成D型氨基酸寡肽（具有高抗肽酶代谢稳定性）并与²¹¹At-砹苯甲酸结合，评估了这些²¹¹At标记化合物的体内脱砹稳定性。结果显示，²¹¹At标记的单或双D-谷氨酸（[²¹¹At]At-Bz-e或[²¹¹At]At-Bz-ee）以及三D-丙氨酸（[²¹¹At]At-Bz-aaa）在胃和甲状腺中呈现中高度放射性蓄积，而三D-谷氨酸（[²¹¹At]At-Bz-eee）和三D-赖氨酸（[²¹¹At]At-Bz-kkk）则显示较低放射性水平。值得注意的是，三L-谷氨酸标记化合物（[²¹¹At]At-Bz-EEE）的胃部蓄积显著高于D型异构体。这些结果表明，²¹¹At-砹苯甲酸衍生物的体内脱砹并非源于At–C键脆弱性，而是由于体内代谢产生空间位阻较小的分子后引发的酶介导脱砹反应。

结论

我们的结果表明：若能在²¹¹At-砹苯甲酸附近引入三肽尺寸的空间位阻，即使使用²¹¹At-砹苯结构作为标记模块，也能制备出体内稳定的²¹¹At标记化合物。此外，虽然未明确鉴定参与脱砹的具体酶类，但²¹¹At-砹苯甲酸的体内脱砹很可能归因于体内酶的代谢作用。像eee和kkk这类D型氨基酸间隔结构，可作为开发新型²¹¹At标记化合物的通用平台，尤其适用于需要羧酸基团的靶向分子（如RGD肽和PSMA抑制剂）。未来研究将聚焦于评估这些²¹¹At标记化合物在肿瘤模型中的治疗效果。