一种良性且高效的两锅法PMHS还原胺化反应，用于硝基芳烃和羧酸的转化

《Results in Chemistry》：A benign and efficient two-pot PMHS reductive amidation of nitroarenes and carboxylic acids

合成氨ides的高效两步法：以硝基芳烃和羧酸为原料，通过钯催化体系（Pd(OAc)?）和聚甲基氢硅氧烷（PMHS）实现硝基芳烃还原为芳胺，随后与羧酸衍生物（tosylates）在温和条件（室温、短时间）下缩合为酰胺。研究证实该策略对多种电子效应取代的硝基芳烃（如苯甲酸衍生物）和羧酸（含卤素、烷氧基等基团）具有良好适用性，产率达43%-97%，并提出了PMHS的双功能机制（氢源与催化剂载体）。

　　本研究围绕一种高效且环保的两步法合成酰胺的方法展开，该方法以硝基芳烃和羧酸为起始原料，通过一系列反应步骤实现了目标产物的高效合成。酰胺基团广泛存在于医药、农业化学、催化剂及天然产物中，其合成在化学工业和学术研究中具有重要价值。然而，传统方法在反应条件、副产物生成以及反应时间等方面存在诸多限制，这促使研究者不断探索新的合成策略。本研究提出了一种基于聚合甲基氢硅氧烷（PMHS）和钯催化剂（Pd(OAc)?）的两步法，不仅简化了合成流程，还提高了反应效率和环境友好性。

在第一反应步骤中，硝基芳烃在Pd(OAc)?的催化作用下，通过PMHS的还原作用转化为相应的芳胺衍生物。这一过程在四氢呋喃（THF）中进行，反应时间较短，且在常温条件下即可完成。PMHS作为一种低成本且相对稳定的还原剂，能够有效提供氢气，从而促进硝基的还原反应。研究者通过一系列实验优化了反应条件，包括催化剂用量、PMHS的当量数、反应时间以及是否使用碱性条件等，最终确定了最佳反应参数，使得反应效率达到较高水平。

在第二反应步骤中，生成的芳胺衍生物与由羧酸衍生的对甲苯磺酸酯（tosyl carboxylates）直接反应，形成酰胺产物。该步骤在无溶剂条件下进行，仅需加入少量的对甲苯磺酰氯（TsCl）和三乙胺（Et?N）作为碱，即可完成羧酸的活化。研究者发现，使用KF作为碱能够显著提高反应产率，而使用其他碱如KOH、吡啶或碳酸钠则效果不佳。因此，选择KF作为最佳碱性条件，不仅提升了反应效率，也简化了反应体系。

在优化反应条件后，研究者进一步考察了该方法在不同取代基的硝基芳烃和羧酸中的适用性。结果表明，该方法能够适用于多种取代基，包括电子供体和电子受体基团，以及含有卤素或烷氧基的化合物。其中，具有电子供体取代基的硝基芳烃表现出更高的反应效率，而电子受体取代基则可能导致较低的产率。此外，研究者还发现，含有自由羟基的羧酸在该方法中难以反应，而稳定性较高的羧酸则能顺利生成酰胺产物。值得注意的是，该方法能够成功合成苯达胺（benodanil），这是一种通过抑制琥珀酸脱氢酶发挥作用的杀菌剂，显示出其在实际应用中的潜力。

为了验证该反应机制，研究者通过实验进一步分析了中间产物。他们发现，只有当芳胺与对甲苯磺酸酯反应时，才能生成目标酰胺产物。而其他可能的中间产物如联苯胺、肼苯和亚硝基苯均未与对甲苯磺酸酯发生反应，说明该反应的路径具有高度的选择性。这一结果支持了研究者提出的反应机理，即PMHS不仅作为氢源，还作为Pd催化剂的载体，共同促进反应的进行。

此外，研究者还通过不同的反应装置进一步验证了该方法的可行性。其中，使用分叉反应管（branched reaction tube）的方式被证明是一种有效的方法，能够减少反应步骤，提高操作便利性。该装置将硝基芳烃的还原和羧酸的活化分别在两个反应管中进行，然后通过倾斜分叉管将反应物转移至一起，实现最终的酰胺合成。这一方法不仅提高了反应效率，还避免了中间产物的纯化步骤，使得整个合成过程更加高效和环保。

研究者还通过多种分析技术对反应产物进行了表征，包括气相色谱-火焰离子检测（GC-FID）、核磁共振（NMR）、红外光谱（FT-IR）以及高分辨率质谱（HRMS）。这些技术不仅验证了产物的结构，还提供了反应的详细信息。例如，NMR光谱显示了芳胺和酰胺的特征信号，而FT-IR则揭示了C=O和N-H键的存在，进一步确认了反应的成功进行。HRMS数据则提供了产物的精确分子量，确保了合成产物的纯度和结构正确性。

在实验过程中，研究者还探讨了PMHS与Pd(OAc)?的相互作用。通过透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）观察，研究者发现PMHS能够与Pd(OAc)?结合形成Pd@PMS胶体，这些胶体在反应中起到催化剂的作用。FT-IR分析进一步表明，PMHS中的Si-H键在反应过程中被消耗，从而释放出H?气体，为反应提供必要的还原条件。这一发现不仅支持了反应机理，还展示了PMHS在催化体系中的双重功能。

该研究提出了一种新的两步法合成酰胺的策略，其核心在于利用PMHS作为还原剂和Pd催化剂的载体，结合硝基芳烃和羧酸的反应。这一方法的优势在于其操作简便、反应条件温和、无需使用有毒试剂以及能够高效生成多种酰胺产物。此外，该方法在不同取代基的硝基芳烃和羧酸中均表现出良好的适用性，进一步拓宽了其在有机合成中的应用范围。

尽管该方法已经取得了显著成果，但研究者也指出，仍存在进一步优化的空间。例如，如何提高电子受体取代基硝基芳烃的反应效率，以及如何进一步提升绿色化学指标，如减少溶剂用量和提高反应的原子经济性，都是未来研究的重点方向。此外，该方法在大规模反应中的适用性仍需进一步验证，以确保其在工业生产中的可行性。

总的来说，这项研究为酰胺的合成提供了一种高效、环保的新方法，具有重要的学术和工业应用价值。通过优化反应条件和反应装置，研究者不仅提高了反应效率，还简化了实验操作，使得该方法更加实用。此外，对反应机制的深入研究也为后续的反应设计和催化剂开发提供了理论依据。随着绿色化学理念的不断推广，这种基于PMHS和Pd催化剂的两步法有望在未来的有机合成中发挥更大的作用。