Kobochromone A通过抑制11-氧合雄激素信号通路并协同AKT抑制剂增强三阴性乳腺癌治疗效果的机制研究

本研究揭示天然多酚化合物Kobochromone A（KC-A）通过抑制雄激素合成酶DHRS11和雄激素受体（AR）表达，有效阻断三阴性乳腺癌（TNBC）中11-氧合雄激素诱导的雄激素信号通路，并显著增强AKT抑制剂Capivasertib的抗肿瘤效果，为LAR亚型TNBC提供了新型联合治疗策略。

　　

Highlight

11-氧合雄激素（11-oxygenated androgens）在TNBC细胞中激活雄激素信号通路

KC-A通过抑制DHRS11和AR表达双重机制阻断雄激素信号

KC-A与Capivasertib（Cap）联用显著增强抗增殖效应并促进凋亡

Androgen signaling induced by 11-oxygenated androgens in TNBC cells

通过半定量PCR检测发现，MDA-MB-453细胞（LAR亚型TNBC模型）高表达雄激素受体（AR）和雄激素合成相关酶（包括SRD5A1/2/3、AKR1C3和DHRS11）。11-酮基二氢睾酮（11KDHT）与经典雄激素DHT类似，能显著激活AR信号通路，诱导PSA和TMPRSS2基因表达，并促进细胞增殖。值得注意的是，11-氧合雄激素的促增殖作用可被雄激素受体拮抗剂阿帕鲁胺（Apalutamide）完全抑制。

Discussion

本研究证实KC-A通过独特双重机制——抑制DHRS11酶活性和下调AR表达，有效阻断TNBC中由11-氧合雄激素驱动的雄激素信号通路。与单纯使用AKT抑制剂相比，KC-A与Capivasertib联用不仅显著增强抗增殖效果，还通过抑制c-Myc表达和促进凋亡产生协同效应。这种联合策略为克服LAR亚型TNBC靶向治疗耐药性提供了新思路，同时可能降低AKT抑制剂单药治疗时常见的高级别腹泻和皮肤病变等不良反应。

Conclusion

尽管乳腺癌五年生存率超过90%，但发生远处转移的晚期患者生存率仍低于40%。本研究证明天然化合物KC-A通过靶向雄激素信号通路，为TNBC LAR亚型提供了具有转化潜力的治疗策略。KC-A与AKT抑制剂的协同效应提示，这种联合方案既可增强疗效，又有望减少化疗相关毒副作用，为开发基于天然产物的精准医疗方案奠定理论基础。