术前全身炎症反应指数（SIRI）预测既往放疗后异时性第二原发头颈鳞癌患者生存结局

本研究首次揭示术前全身炎症反应指数（SIRI）在既往接受放疗的异时性第二原发头颈鳞癌（mspHNSCC）患者中的预后价值。研究通过回顾性分析101例患者数据，发现SIRI≥1.383与较差的总体生存（OS）和癌症特异性生存（CSS）显著相关，且联合淋巴血管侵犯（LVI）和结外侵犯（ENE）构建的列线图预测效能优于AJCC第8版分期系统（c-index=0.773），为这类特殊人群的风险分层提供了重要参考。

　　

Abstract

本研究旨在评估术前全身炎症反应指数（SIRI）——通过中性粒细胞绝对值乘以单核细胞绝对值再除以淋巴细胞绝对值计算得出——对既往因第一原发头颈鳞癌（fpHNSCC）接受过放疗的异时性第二原发头颈鳞癌（mspHNSCC）患者生存结局的预测能力。

Background

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）通过放疗（RT）单独或联合化疗常能获得较好的治愈率。然而，在成功治疗的患者中，一个持续存在的问题是异时性第二原发头颈鳞癌（mspHNSCC）的发生，其定义为在首次原发头颈鳞癌（fpHNSCC）诊断六个月后出现的新原发病灶，且区别于复发或转移。对mspHNSCC的管理，尤其是在先前照射过的区域，具有临床挑战性。手术切除是可行的首选治疗方法，但在部分病例中挽救性手术的结局仍不令人满意。虽然已确立的病理风险因素，如结外侵犯（ENE）、神经周围侵犯（PNI）、淋巴血管侵犯（LVI）和阳性手术切缘，被广泛用于fpHNSCC以指导辅助治疗，但在先前照射过的背景下，mspHNSCC的预后标志物仍未明确。

放疗不仅发挥细胞毒性作用，还会引起辐射相关的免疫失调和慢性炎症，通常导致对辐射敏感的免疫细胞群体持续耗竭。越来越多的证据强调，全身炎症有助于肿瘤发生和进展，炎症生物标志物可作为宿主-肿瘤相互作用的替代指标。其中，一些血液学指标如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和血小板与淋巴细胞比率（PLR）已在HNSCC中得到研究。然而，这些标志物仅反映了免疫反应的有限方面。

相比之下，由Qi等人在2016年提出的全身炎症反应指数（SIRI）整合了中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数，从而捕捉了更广泛的炎症和免疫状态。SIRI在包括HNSCC在内的多种恶性肿瘤中显示出比NLR或PLR更优的预后价值，但其在mspHNSCC中的作用尚未被检验。这一知识空白具有临床相关性，因为mspHNSCC发生在一个免疫受损、先前受过照射的宿主中，标准风险因素可能不足以充分预测生存结局。

本研究通过评估SIRI在接受以治愈为目的的挽救性手术的既往照射过的mspHNSCC患者中的预后意义来填补这一空白。具体目标是：（1）确定在这一独特队列中相关的 adverse 病理特征；（2）确定SIRI相对于传统风险因素的预后影响；（3）开发一个结合SIRI的预测列线图以改进个体化预后。

Material and Methods

Study Population

这项回顾性、单机构研究在2023年12月至2024年11月期间进行，并获得长庚纪念医院（Chang Gung Memorial Hospital）医学伦理和人体临床试验委员会的批准（批准号：202301727B0）。研究遵循《赫尔辛基宣言》。由于仅涉及现有医疗记录中的匿名数据且无直接患者接触，伦理委员会放弃了知情同意的要求。本研究调查了在2007年1月至2016年12月期间于该机构先前因fpHNSCC接受过放疗治疗、随后又因mspHNSCC接受了前期根治性手术作为初始治疗的连续患者（n=129）。每个病例中mspHNSCC的诊断主要基于Warren和Gates提出的经典标准，并经由机构头颈癌肿瘤董事会根据既定定义共识确认。mspHNSCC与局部复发的区别基于解剖学或放射学部位的不同、临床和病理证据，以及首次癌症与第二次癌症之间间隔超过6个月。排除标准如下：（A）在mspHNSCC诊断时fpHNSCC未处于无病状态（n=6）；（B）fpHNSCC为鼻咽癌（n=7）；（C）fpHNSCC的放疗剂量低于5400 cGy（n=5）；（D）mspHNSCC未接受治愈性治疗（n=2）；（E）为mspHNSCC进行了诱导化疗和/或放疗（n=4）；（F）在mspHNSCC术前血液检查前四周内经历过急性感染，如蜂窝织炎或肺炎（n=4）。应用这些标准后，101例病例被纳入分析。

Variables and Endpoints

数据集包括人口统计学信息，如年龄、性别，以及与fpHNSCC和mspHNSCC相关的临床变量。这些临床变量包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、生活方式、fpHNSCC的治疗、肿瘤部位、治疗方式、放疗剂量、fpHNSCC诊断到mspHNSCC发生之间的持续时间，以及各自fpHNSCC或mspHNSCC的基线炎症标志物。这些基线炎症标志物包括绝对中性粒细胞计数（ANC）、绝对单核细胞计数（AMC）、绝对淋巴细胞计数（ALC），以及衍生比率如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）和SIRI。检查了与mspHNSCC相关的病理特征，包括临床分期、pT分类、pN分类、组织学分化、PNI、LVI、ENE和手术切缘状态（≥5 mm或<5 mm）。临床分期使用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版系统进行修订。基线炎症标志物在fpHNSCC初始治疗前一周内收集，该治疗包括单独放疗（n=4）、加手术。

Statistical Analysis

连续数据以中位数和范围表示，分类变量以计数和频率描述。采用配对t检验比较不同时间点测量的数据。生存时间从mspHNSCC手术之日起计算至死亡或最后一次随访。采用Kaplan-Meier法、Log rank检验和单变量Cox比例风险模型评估生存概率。通过整合年龄和单变量生存分析中显著的变量构建多变量Cox比例风险模型，计算每个预测因子的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。使用受试者工作特征（ROC）曲线和Youden指数确定生存预测的最佳截断值。首先使用ROC曲线分析评估炎症标志物的预测效能，曲线下面积（AUC）值越高表明区分能力越强。然后通过多变量Cox回归分析确定独立预后因素并纳入列线图。在列线图中，每个变量根据其回归系数分配一个加权的点数，反映其对生存风险的相对贡献。通过对所有变量的点数求和计算总分，对应预测的5年CSS概率。使用Harrell一致性指数（c-index）评估模型对5年CSS的区分能力。通过绘制预测与观察到的生存概率图检查校准，并使用1000次Bootstrap重采样进行内部验证以减少过拟合偏差。列线图的解读允许临床工作者通过将患者特定变量值与分配的点数标尺对齐来估计个体化生存概率。所有p值为双侧，p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析使用R 4.3.1进行。

Results

Patient Characteristics

研究患者的临床特征见表1。mspHNSCC诊断时的中位年龄为55岁（范围：37-79岁）。从fpHNSCC诊断日期到mspHNSCC诊断日期的中位间隔为33.1（范围：5.7-105.2）个月。大多数患者（n=97, 96%）接受了放疗联合手术和/或化疗，中位放疗剂量为63.0 Gy（范围54.0-72.0 Gy）。mspHNSCC的原发部位主要见于口腔（n=75, 74.2%），其次是口咽（n=21, 20.8%），以及喉或下咽（n=5, 5.0%）。组织学分化主要为中分化（n=67, 66.3%），其次是高分化（n=27, 26.7%）和低分化（n=7, 7.0%）。手术切缘状态<5mm的有51例（50.5%）患者，≥5mm的有50例（49.5%）患者。按AJCC分期，I期42例（41.6%），II期20例（19.8%），III期8例（7.9%），IV期31例（30.7%）。存在PNI、LVI和ENE的患者分别为23例（22.8%）、10例（9.9%）和6例（5.9%）。7例（6.9%）患者接受了辅助治疗，包括6例CCRT和1例RT。术后中位随访月数为49.1（范围：2.8-146.9）。

Comparison of Leukocyte Counts

mspHNSCC的基线白细胞计数（ANC、AMC和ALC）的平均值显著低于fpHNSCC（所有p < 0.001，表2）。评估白细胞减少标准时，单核细胞减少症（AMC < 0.5 *10⁹/L）的发生率显著增加，从68.9%上升到88.9%（p < 0.001），淋巴细胞减少症（ALC < 1.0 *10⁹/L）从6.6%上升到44.4%（p < 0.001）。相比之下，中性粒细胞减少症（ANC < 2.0 *10⁹/L）的发生率在两个时间点都较低（3.3% vs 4.4%, p = 0.657）。

Survival Analyses

在随访期间，32例（31.7%）患者出现治疗失败，包括25例（24.8%）局部区域失败，4例（4.0%）远处失败，以及3例（3.0%）局部区域和远处联合失败。此外，22例患者死于mspHNSCC，39例患者死于其他原因。在这39例患者中，21例死于头颈部区域的其他异时性原发癌，11例死于头颈部以外的其他异时性原发癌，4例死于心血管疾病，3例死于其第一原发癌的复发。5年OS和CSS率分别为47.9%和75.7%。表3显示了基于为第一原发HNSCC和mspHNSCC测量的单变量炎症标志物的生存分析结果。为fpHNSCC测量的基线炎症标志物预测mspHNSCC的OS或CSS未观察到统计学显著性。相反，为mspHNSCC测量的6个术前炎症标志物中的5个（ANC、AMC、NLR、MLR和SIRI）预测mspHNSCC的OS和CSS显示出统计学显著的预测能力。

术前SIRI预测mspHNSCC OS的AUC值为0.650，高于ANC（0.603）、AMC（0.606）、ALC（0.535）、NLR（0.617）、PLR（0.585）和MLR（0.622）。在预测CSS时也一致观察到这一趋势，SIRI的AUC值达到0.692，超过ANC（0.656）、AMC（0.662）、ALC（0.466）、NLR（0.622）、PLR（0.498）和MLR（0.622）。

如表3所示，观察到统计学显著的趋势，表明mspHNSCC中术前SIRI值较高的个体OS结局较差（HR: 1.220, 95% CI: 1.084–1.374, p = 0.001），CSS也较差（HR: 1.338, 95% CI: 1.140–1.572, p < 0.001）。术前SIRI的最佳截断值确定为“1.383”（敏感性：60.4%，特异性：65.6%）。使用此阈值，术前SIRI < 1.383的个体被分类为“低SIRI”组，而SIRI ≥ 1.383的个体被归类为“高SIRI”组。SIRI组与其他临床病理因素之间的关联分析见表4。在这些因素中，只有组织学分级与SIRI组显示出统计学显著的关联。具体而言，低SIRI组在高分化肿瘤患者中显著更常见（p = 0.017）。在单变量生存分析中（表5），高SIRI、LVI存在和ENE存在被确定为5年OS和CSS的统计学显著不良预测因子。在多变量生存分析中（表6），高SIRI、LVI存在和ENE存在仍然是CSS的统计学显著预测因子。相反，只有高SIRI被发现对OS有显著预测性。高SIRI患者的5年OS（32.9% vs 60.1%, p = 0.001）和CSS（64.7% vs 83.9%, p = 0.003）显著低于低SIRI患者（图1A和1B）。相反，存在LVI和ENE的个体的5年CSS率分别为18.8%和16.7%，而没有LVI或ENE的个体则为82.6%和80.4%。

在Cox模型中，与低SIRI者相比，高SIRI个体总体死亡的可能性增加2.328倍（95% CI: 1.356–3.995, p = 0.002），癌症特异性死亡的可能性增加4.197倍（95% CI: 1.645–10.709, p=0.003）。此外，与没有LVI或ENE的个体相比，存在LVI或ENE的个体癌症特异性死亡的可能性分别高出6.340倍（95% CI: 1.711–23.499, p = 0.006）和7.620倍（95% CI: 1.690–34.353, p = 0.008）。

为了考虑先前放疗剂量和照射野的异质性（这可能差异性地影响骨髓照射并混淆SIRI的预后价值），我们按放疗剂量和原发部位进行了亚组分析。在接受≥60 Gy的患者（N=80）中，高SIRI预测显著更差的5年OS（33.7% vs 58.7%, p=0.004）和CSS（66.6% vs 81.5%, p=0.025）。在<60 gy的患者（n=21）中，高siri与较差的css相关（57.1% vs 91.7%, p=0.048），而os差异（28.6% vs 64.3%）未达到显著性（p=0.097）。按原发部位，在口腔癌中预后。

Nomogram Performance

为了进一步验证，我们建立了一个由ENE、LVI和术前SIRI组成的列线图，用于预测5年CSS（图2A）。如图2A所示，ENE是最有影响力的预后因素，其次是LVI和SIRI。每个变量对风险评分贡献特定的点数：ENE缺失被分配100分，LVI缺失79.86分，低SIRI 66.47分，而这些不良因素（ENE、LVI和低SIRI）的存在对应0分，总分用于估计5年CSS概率。校准曲线显示，基于SIRI的预测列线图预测的5年CSS与实际观察结果一致（图2B）。我们还创建了一个仅基于TNM分期的列线图模型，其c-index为0.650（95% CI: 0.531–0.769）。然而，当结合包括术前SIRI在内的各种临床病理因素时，模型达到了更高的c-index 0.773（95% CI: 0.670–0.867），与仅由TNM分期系统构建的预测列线图相比有统计学显著改善（p = 0.047）。这意味着基于术前SIRI的列线图在预测接受根治性手术的既往照射过的mspHNSCC患者的CSS方面比AJCC第8版分期系统具有更好的性能。

Discussion

与众多其他预后因素相比，基于炎症的预后参数具有简单、广泛适用和成本效益的优点，可通过血液检查进行预处理评估。据我们所知，这项研究首次探讨了术前SIRI在mspHNSCC患者中的临床意义。我们的结果表明，术前SIRI是mspHNSCC患者OS和CSS的独立预测因子，其预测效能超过了研究中检查的其他炎症标志物。此外，我们确定LVI和ENE是mspHNSCC患者手术干预后预测CSS的独立不良病理特征。

虽然根治性手术是可切除mspHNSCC的推荐方法，但术后辅助治疗在高危患者中的作用仍然存在争议，需要考虑可行性、毒性和潜在的生存益处。一项比较试验调查了在先前照射过的复发HNSCC患者完全手术切除后再次放疗联合化疗与观察的情况，显示再次放疗加化疗组改善了局部控制和无病生存。然而，未观察到OS的改善，并且有40%经历了3级或4级毒性。

与fpHNSCC不同，mspHNSCC手术切除后高风险特征的定义标准在文献中仍不明确且建立不足。Chen等人利用台湾癌症登记数据库的数据，分析了1,741例mspHNSCC患者的生存预后因素。他们的发现确定Charlson合并症指数≥6、mspHNSCC和fpHNSCC的晚期阶段以及从fpHNSCC诊断起间隔少于三年是与较差总生存相关的显著独立风险因素。切除的mspHNSCC中存在大体残留病灶、阳性切缘或ENE被认为是需要进一步辅助治疗的不良特征。在我们的系列中，LVI和ENE的存在成为基于临床病理参数的独立不良生存预测因子。在我们的队列中，10例出现LVI的患者中有9例在随访期间死亡，其中7例死亡归因于mspHNSCC。这些发现与新兴证据一致，表明LVI在肿瘤进展和转移中起关键作用。增加的血管和淋巴侵犯与淋巴结转移和ENE增加有关。我们的结果突出了SIRI作为mspHNSCC中分层工具的潜在临床效用。因为SIRI反映了全身炎症和免疫能力，它可能有助于识别 outcomes较差风险较高的患者，这些患者可能受益于定制化管理策略。例如，SIRI升高的患者可能需要更密切的监测、早期营养和支持性干预，或优先考虑测试免疫调节剂的临床试验，而SIRI低的患者可能通过标准方法得到充分管理。然而，鉴于我们分析的回顾性性质和缺乏外部验证，这些应用仍然是探索性的。需要前瞻性、多机构研究来确定将SIRI整合到临床工作流程中是否可以改善治疗选择、优化支持性护理并最终改善患者结局。

在我们的研究中，切缘状态和AJCC分期在多变量分析中未达到统计学显著性。相对较小的样本量（研究队列中仅有4例阳性切缘）和我们研究队列的特定特征可能限制了检测切缘状态和AJCC分期预后影响的统计效力。多变量模型中包含其他强预后因素，如LVI、ENE和SIRI，可能由于潜在的共线性或重叠的预后信息而减弱了切缘状态和AJCC分期的独立贡献。此外，对mspHNSCC的关注可能引入了修改这些变量影响的独特生物学或临床因素。

中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞是全身免疫和炎症的关键介质，在癌症进展中具有既定作用。中性粒细胞和单核细胞通过血管生成、活性氧和促肿瘤细胞因子促进肿瘤生长，而淋巴细胞反映抗肿瘤免疫能力并且对辐射高度敏感，即使低剂量照射也会导致大量细胞损失。在我们的队列中，先前的治疗导致了淋巴细胞减少症和单核细胞减少症，但术前炎症标志物，包括SIRI，在mspHNSCC中保留了预后意义。生物学原理在于SIRI整合了这些白细胞亚群，捕捉了促瘤炎症和抗肿瘤免疫之间的平衡。先前的照射可能通过骨髓改变、淋巴细胞减少和髓系偏倚进一步破坏这种平衡，放大了SIRI作为免疫失调和生存结局标志物的相关性。

SIRI整合了外周血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数，已在多种癌症类型中得到研究，例如鼻咽癌、HNSCC、肝癌、胆管癌、肺癌、肾细胞癌等。在通过手术切除治疗的HNSCC背景下，Lin等人研究了535例口腔鳞状细胞癌患者队列中SIRI的预后意义。他们的研究揭示了一个显著相关性，表明术前SIRI较高的个体与低SIRI者相比死亡风险显著增加。同样，Song等人分析了235例接受原发肿瘤切除治疗的早期（cT1-2N0）口腔鳞状细胞癌患者的SIRI。他们的研究表明，术前SIRI高的患者比SIRI低的患者经历显著更差的OS和疾病特异性生存。与这些关注fpHNSCC的研究相比，我们当前的研究扩展了对术前SIRI在预测mspHNSCC个体生存结局中作用的理解。与其他炎症生物标志物如ANC、AMC、ALC、NLR、PLR和MLR相比，SIRI被确定为mspHNSCC队列中更强大的生存预测因子。然而，鉴于这些炎症标志物之间存在多重共线性的可能性，SIRI可能作为它们的替代指标。这些发现突出了SIRI作为稳健预后标志物的潜力，同时表明未来的研究可以调查其与其他标志物的整合以进一步提高预后准确性。

SIRI用于生存预测的最佳截断值在癌症类型和队列中各不相同，范围从0.84到3.26。在fpHNSCC中，Lin等人报告了1.6的值，Song等人报告了1.3的值。尽管先前的照射可能诱导白细胞减少症，我们的研究为mspHNSCC确定了一个可比较的1.383截断值。在此阈值下，术前SIRI是最具预测性的炎症标志物，较高的值在多变量分析中独立地与较差的OS和CSS相关。然而，应注意几个局限性：（1）未评估合并症如糖尿病和慢性肾病对炎症标志物的影响；（2）SIRI截断值是数据驱动的，引起过拟合的担忧，并强调需要在更大的独立队列中进行验证。此外，缺乏免疫分析（例如，CD8? T细胞浸润、MDSCs、细胞因子活性）限制了机制洞察，强调需要进一步的转化研究来证实其生物学原理；（3）缺乏纵向血液数据排除了白细胞恢复或SIRI动态的分析；（4）回顾性、单中心设计没有外部验证可能限制普遍性。尽管存在这些局限性，我们的发现为未来的前瞻性、多机构研究验证SIRI并完善其临床效用奠定了基础。

Conclusions

总之，这项研究提供了首个证据，表明术前SIRI是先前照射过的mspHNSCC中有价值的预后指标。结合LVI和ENE等不良病理特征，SIRI可能有助于风险分层并指导辅助治疗决策。

Disclosure

作者声明在这项工作中没有竞争利益。