FPSAD联合PI-RADS v2.1在tPSA 4-10 ng/mL灰区人群中诊断临床显著前列腺癌（csPCa）的价值：一项提升诊断准确性并减少不必要活检的研究

《Cancer Management and Research》：Diagnostic Value of FPSAD and PI-RADS v2.1 for Clinically Significant Prostate Cancer in Patients with tPSA Levels of 4-10 ng/mL

本研究通过回顾性分析137例tPSA处于4-10 ng/mL诊断灰区的患者，系统评估了游离前列腺特异性抗原密度（FPSAD）与前列腺影像报告和数据系统2.1版（PI-RADS v2.1）联合应用对临床显著前列腺癌（csPCa，定义为Gleason评分≥3+4）的诊断价值。结果表明，联合模型（AUC=0.829）显著优于单一指标，能减少32%的不必要活检，尤其在PI-RADS 3分病例中重新分类72.2%的不确定病例，为亚洲人群前列腺癌精准诊断提供了重要依据。

　　

背景

前列腺癌（PCa）是全球男性第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。血清前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌筛查的关键标志物，对指导前列腺活检具有重要意义。然而，PSA对前列腺癌的诊断价值存在一定局限性，尤其在PSA水平处于4-10 ng/mL的患者中。在这个范围内，前列腺癌的检出率仅为20%-40%，导致大量患者接受了不必要的侵入性活检操作。此外，随着血清PSA作为前列腺问题常规筛查检测的广泛应用，初始PSA水平在4-10 ng/mL的患者数量正在增加，但该人群的前列腺癌活检阳性率相对较低，需要泌尿科医生进一步探索。

PSA检测的诊断挑战在4-10 ng/mL的中等范围内尤为明显，其检测临床显著前列腺癌（csPCa）的特异性仍然欠佳。重要的是，血清PSA水平在各种非恶性条件下也可能升高，这些因素在临床解读中必须予以考虑。良性前列腺增生（BPH）经常通过机械性压迫前列腺导管和随后的上皮破坏引起PSA升高。前列腺炎是另一个常见的干扰因素，炎症过程增加了血管通透性和PSA释放到循环中。其他与PSA升高相关的良性状况包括尿路感染（据报道占病例的25-40%）、前列腺创伤或操作（例如导尿、活检）以及剧烈的体力活动。这些非癌性因素在诊断灰区尤其成问题，它们导致了PSA检测有限的特异性。这一临床现实强调了对更特异性生物标志物以补充传统PSA检测的迫切需求。

为了提高基于PSA预测前列腺癌活检诊断的准确性，已经出现了几种指标，包括PI-RADS评分、tPSA、fPSA、f/t PSA和前列腺体积（PV）。研究表明，基于这些指标选择患者进行前列腺活检可以在一定程度上提高前列腺活检的阳性率。前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）凭借其高软组织分辨率和非侵入性，已广泛应用于前列腺癌（PCa）的定位、特征分析和预后评估。尤其是PI-RADS v2.1，在前列腺癌（PCa）中显示出高灵敏度和特异性。然而，PI-RADS评分为3分时，其对PCa和csPCa的诊断价值存在相当大的变异性。先前的研究表明，将PI-RADS v2.0与其他因素结合可以提高对csPCa的诊断准确性，但由于研究方法的差异，结果并不一致。本研究旨在进一步验证将PI-RADS v2.1与其他参数结合用于PCa诊断的诊断效能。

先前的研究报道称，前列腺特异性抗原密度（PSAD）是检测csPCa的预测标志物，并且已发现PSAD对PCa具有更优的预测价值。然而，国内外关于游离前列腺特异性抗原密度（FPSAD）诊断PCa的研究相对有限。本研究旨在通过分析在湘潭市中心医院接受前列腺活检且PSA水平在4-10 ng/mL之间的患者的临床数据，评估FPSAD、PI-RADS V2.1评分及其联合应用在诊断PCa中的诊断效能。

材料与方法

这项回顾性研究纳入了2022年1月至2024年1月期间在湘潭市中心医院接受经会阴前列腺活检的75例PCa患者和62例BPH患者。湘潭市中心医院是一家三级甲等医院，是湘潭市综合实力最强的医院。湘潭市中心医院泌尿外科是省市级临床重点专科。

纳入标准：研究纳入了在我院接受经会阴前列腺活检、总前列腺特异性抗原（tPSA）水平在4-10 ng/mL之间的个体。只有那些拥有完整临床数据的患者才被考虑纳入。

排除标准：排除基于存在炎症状况的患者，如肺炎、尿路感染或前列腺炎。此外，还排除了在活检前留置导尿管、患有自身免疫性疾病、血栓形成或凝血功能异常的个体。那些先前接受过前列腺活检的患者也被排除在外。

活检程序：所有活检操作均由两名具有五年以上经验的主治泌尿外科医生使用标准化的12针系统活检方案进行。患者取截石位，并进行常规消毒和铺巾。使用18号自动活检针获取经会阴活检。每位患者获取12针系统核心（每叶6针，包括尖部、中部和基底部各2针）。对于MRI可见的可疑病灶（PI-RADS≥3），额外获取2针靶向活检核心，使得具有可识别病灶的患者总核心数达到14针。

病理评估由两名泌尿生殖病理医生独立盲法进行。临床显著前列腺癌（csPCa）被严格定义为Gleason评分≥3+4（分级组≥2）。非临床显著前列腺癌（ncsPCa）包括良性前列腺增生（BPH）和Gleason评分6（分级组1）前列腺癌。存在病理学差异的病例通过涉及泌尿科医生、放射科医生和病理学家的多学科共识讨论解决，以确保诊断的准确性和一致性。这种全面的方法保证了所有研究参与者可靠的组织病理学分类。

MRI检查与PI-RADS V2.1评分：使用GE 3.0T MRI扫描仪进行成像。基本扫描序列包括轴向扩散加权成像（DWI）、T1WI、T2W1、冠状位T2W1和矢状位T2W1。扫描参数遵循PI-RADS V2.1建议。两名经验丰富的高级放射科医生根据PI-RADS V2.1独立对bpMRI图像进行评分，他们对病理结果和临床指标不知情。如果出现分歧，则由两位高级放射科医生讨论直至达成共识。

数据收集：所有患者根据活检病理结果分为BPH组（对照组）和PCa组（观察组）。收集一般临床数据，包括年龄、BMI、高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史和饮酒史。在前列腺活检前一周内从所有患者抽取血样。清晨空腹从肘静脉采集静脉血（5 mL）于真空采血管中，在4°C下以3500 r/min离心5分钟，提取上层血清用于tPSA和fPSA检测。活检前进行前列腺超声和增强MRI检查。在横断面测量前列腺最大左右径，在矢状面测量最大前后径和上下径。

FPSAD通过标准化流程计算：首先，使用自动免疫分析法测量血清游离PSA浓度，该方法特异性识别未结合的PSA亚型。FPSAD通过将游离PSA值（单位：ng/mL）除以前列腺体积（单位：mL）得出。该参数整合了分子（游离PSA浓度）和解剖（腺体体积）决定因素，与单独使用PSA相比，提供了更高的诊断准确性。PV = 前后径（cm）x 左右径（cm）x 上下径（cm）x 0.52；FPSAD = FPSA / PV。

统计分析：使用SPSS 26.0进行描述性统计以及单变量和多变量逻辑回归模型，以评估FPSAD、PI-RADS V2.1评分及其联合应用在区分BPH与PCa方面的诊断价值。使用R（4.3.2）生成散点图、受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）计算、列线图和校准曲线。双侧P值≤0.01被认为具有统计学意义。

质量控制与伦理：标准化数据收集涉及双独立录入验证。通过定期共识会议维持MRI解读的一致性，并对20%的病理病例进行审查。一名专业生物统计师进行所有分析并进行独立验证。该研究遵循STARD 2015指南和赫尔辛基宣言原则，包括IRB批准、书面知情同意以及仅为研究目的进行数据匿名化。

结果

本研究共纳入137名患者，其中75名（54.74%）患有PCa，62名（45.26%）患有BPH。平均BMI为22.06 kg/m²，平均总前列腺特异性抗原（tPSA）为6.47 ng/mL，平均前列腺体积（PV）为62.06 mL。57名患者（41.61%）患有高血压，27名（19.71%）患有冠心病，17名（12.41%）患有糖尿病，30名（23.62%）患有尿路感染。

与BPH患者相比，PCa患者的FPSA水平、PI-RADS评分和FPSAD显著更高（P ≤ 0.01）。两组在高血压、冠心病、糖尿病、年龄、BMI、活检前尿路感染、PV和tPSA方面无显著差异（表1）。FPSAD和PI-RADS在两组中的分布如图1所示。

通过多变量逻辑回归分析，我们发现PI-RADS V2.1评分和FPSAD值与csPCa和ncsPCa的区分相关。PI-RADS V2.1评分和FPSAD均被确定为csPCa的独立危险因素（P ≤ 0.01）。较高的PI-RADS V2.1评分与csPCa诊断可能性增加相关（OR=2.41, 95% CI: 1.57–3.70, P ≤ 0.01），而升高的FPSAD值也增加了csPCa诊断的概率（OR=1.95, 95% CI: 1.22–2.22, P ≤ 0.01）（表2）。

整合的FPSAD和PI-RADS v2.1模型显示出卓越的诊断性能（图2）。在最佳阈值下（FPSAD>0.017 + PI-RADS≥4），该组合实现了显著更高的AUC（0.829 vs PI-RADS单独的0.773，P=0.018；vs FPSAD单独的0.692，P=0.008），灵敏度为91%，与PI-RADS≥3标准相比减少了32%的不必要活检。在PI-RADS 3亚组（n=41）中，FPSAD正确重新分类了13/18（72.2%）的不确定病例。

当PI-RADS V2.1评分达到3.5时，约登指数达到峰值0.474。同样，当FPSAD值为0.017时，最高约登指数为0.325。

进一步分析证实，PI-RADS V2.1评分和FPSAD值是诊断tPSA水平在4-10 ng/mL之间患者csPCa的独立预测因子（VIF=1.07）。构建了一个列线图，包含五个变量：FPSAD、年龄、fPSA、PV和PI-RADS V2.1评分，用于预测tPSA水平为4-10 ng/mL患者的临床显著前列腺癌（csPCa）（图3）。此外，csPCa和ncsPCa组的校准曲线与标准曲线紧密对齐（图4），表明预测分类与实际分类具有良好的一致性。

讨论

前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，尤其在发达国家。目前临床接受的PSA灰区是4-10 ng/mL，这一范围最初是基于对西方国家前列腺癌患者的研究提出的。研究表明，与西方人群相比，亚洲人群的csPCa和ncsPCa发病率显著较低，尤其是当PSA值处于4-10 ng/mL范围时，导致预测准确性较低。

尽管csPCa的长期生存率相对较高，但晚期csPCa即使在强化的多模式治疗后仍然基本无法治愈。因此，早期诊断对csPCa患者至关重要。为了提高在PSA 4-10 ng/mL范围内检测csPCa的灵敏度和特异性，已经对PSA进行了广泛研究，并开发了各种相关生物标志物，包括fPSA、f/t PSA、PI-RADS、p2PSA/fPSA、PV、PSAD和FPSAD。与PSAD类似，FPSAD代表血清FPSA与PV的比率（FPSA/PV）。

先前，基于bpMRI的认知融合靶向活检因其设备要求相对较低、操作简单快捷、成本低且易于临床实施而被广泛采用。然而，在2019年，PI-RADS指导委员会发布了PI-RADS 2.1版。与PI-RADS V2相比，PI-RADS V2.1引入了一些小的修改以简化MRI解读并提高阅片者间的一致性。研究表明，PI-RADS V2.1评分≥4是诊断csPCa的最佳选择。虽然独立的PI-RADS显示出稳健的性能，但将其与生化标志物结合已成为解决诊断不确定性（尤其是在tPSA灰区）的一种策略。

最近的研究进一步验证了将生物标志物与成像结合用于csPCa检测的临床效用。与我们的发现相似，Zhang等人证明，将临床参数（PSA密度、f/t PSA比率）与双参数MRI结合，在tPSA为4-10 ng/mL的亚洲患者中将AUC提高至0.76，减少了38.4%的不必要活检，同时保持对高级别PCa90%的灵敏度。然而，我们的研究特别强调了FPSAD >0.017在细化PI-RADS v2.1分类方面的增量价值，特别是对于不确定的PI-RADS 3病灶（72%的重新分类准确性）。这与新兴证据一致，即基于代谢物的标志物（例如，前列腺液代谢指纹图谱，AUC=0.87）具有潜力。

先前的研究表明，PI-RADS V2.1（OR=3.57）是在PSA处于灰区的男性中检测csPCa最强的单变量预测因子，并且当与PV结合时提供了出色的预测能力，这与我们的发现一致。几位研究人员强调血清FPSAD是预测csPCa的一个有前途的新参数。此外，Ferro M等人发现，在PSA水平介于2-10 ng/mL之间的男性中，前列腺健康指数（PHI）和PHI密度、p2PSA/fPSA以及p2PSA/ IPSAD在术后对csPCa表现出良好的诊断性能。这与我们的发现一致：较高的FPSAD与更大的csPCa诊断可能性相关（OR=1.95, 95% CI: 1.22–2.22, P ≤ 0.01）。

我们还观察到，使用FPSAD和PI-RADS V2.1评分组合诊断csPCa的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.829，显著高于单独使用FPSAD（AUC: 0.692）和单独使用PI-RADS V2.1评分（AUC: 0.773），差异具有统计学意义（P<0.01）。在我们的研究中，当FPSAD值为0.017时，达到了最高的约登指数0.325。

虽然这两个参数都能单独预测csPCa，但我们的研究揭示了它们组合的三个临床可操作优势：首先，它解决了PI-RADS 3病灶的诊断模糊性（72%的重新分类准确性）。其次，它提供了人群特异性阈值（亚洲人FPSAD>0.017 vs 西方阈值>0.06）。第三，它在不影响检测的情况下降低了活检率（减少32%，P<0.05）。这些发现解决了tPSA“灰区”管理中的一个关键空白，特别是对于MRI可及性可能有限的亚洲人群。

在我们的研究中，虽然我们分析了糖尿病和年龄等各种变量，但这些变量并未显示出统计学上的显著差异。这些变量缺乏显著性可能归因于样本量、个体患者差异以及所使用的生物标志物和成像参数的多样性等因素。然而，研究表明，糖尿病和年龄等因素可能对前列腺癌的诊断和预后有潜在影响。这些变量的影响可能受到样本量或其他临床参数等因素的影响，因此建议未来的研究进一步探讨它们的作用。

此外，虽然本研究中使用的FPSAD和PI-RADS V2.1评分方法显示出优异的诊断性能，但其广泛采用需要仔细考虑其成本效益。虽然PI-RADS V2.1评分系统相对简单并显著提高了诊断准确性，但它仍然需要高质量的成像，这可能需要专门的设备和专业知识。因此，在资源有限的环境中，这种方法的广泛应用可能面临某些挑战。在成本效益方面，我们认为结合FPSAD和PI-RADS V2.1提供了优于传统PSA筛查的诊断价值，特别是在PSA灰区患者中。尽管初始成本可能较高，但这种方法从长远来看可以减少不必要的活检和诊断错误， potentially saving healthcare costs. 因此，未来的研究应评估这种联合诊断策略的经济可行性，并评估其在不同医疗环境中的适应性和实用性。

结论

在tPSA水平为4-10 ng/mL的患者中，FPSAD与PI-RADS v2.1的结合显著提高了对csPCa的诊断准确性，提供了优于任一单独参数的临床效用。