评估Mitiperstat对比安慰剂对高恶化风险COPD患者的疗效与安全性：CRESCENDO研究的创新设计与科学意义

本综述系统介绍了CRESCENDO研究——一项针对高恶化风险慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的2a期随机对照试验，重点探讨新型髓过氧化物酶（MPO）抑制剂Mitiperstat的疗效与安全性。研究采用创新的部分去中心化设计和复合终点（CompEx），旨在更真实反映临床实践、降低试验环境负担并提升患者参与度，为COPD治疗策略提供新视角。

　　

摘要

目的

中性粒细胞炎症是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的关键特征，与急性加重和不良预后密切相关。髓过氧化物酶（MPO）作为中性粒细胞活化后释放的关键酶，其水平升高与组织损伤、肺功能下降及COPD急性加重风险增加相关。本研究假设新型口服MPO抑制剂Mitiperstat可通过降低肺部氧化应激、炎症反应和急性加重事件，从而改善COPD患者的症状、肺功能及合并症。

患者与方法

CRESCENDO是一项部分去中心化、随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究，为期24周，旨在评估Mitiperstat对比安慰剂在高急性加重风险COPD患者中的疗效与安全性。受试者年龄40–80岁，需符合以下至少一项高风险标准：既往24个月内发生≥1次中度或重度急性加重；频繁咳痰；或严重气流受限（第1秒用力呼气容积（FEV₁）<50%预计值）。研究覆盖14个国家约100个中心，包括初级保健和社区医疗机构。患者按1:1随机分配至每日一次口服Mitiperstat 5 mg或安慰剂组。主要终点为首次复合终点（CompEx）事件时间，该终点整合了症状恶化、缓解药物使用、肺功能变化、急性加重治疗或研究退出等多维度指标。研究周期为18–30周。

结论

CRESCENDO研究通过创新性患者中心设计和社区参与模式，旨在提升试验参与度及结果的实际适用性，同时降低环境影响，为MPO抑制剂在COPD治疗中的应用提供关键证据。

引言

COPD是全球第三大死因，2019年导致323万人死亡。其病理特征为进行性不可逆气流受限和周期性急性加重，后者加速肺功能下降、增加死亡率并加重医疗负担。现有治疗虽能缓解症状和减少急性加重，但仍未满足临床需求。传统随机对照试验（RCT）因严格的入排标准限制了结果外推性，且多以急性加重为主要终点，导致试验周期长、参与度低。此外，依赖专科医疗中心招募患者进一步引入选择偏倚。因此，亟需更具患者中心性和可及性的试验设计。

慢性气道炎症是COPD的核心机制，由长期暴露于烟雾等刺激物引发并持续存在。中性粒细胞炎症是主要表型，其生物标志物水平与急性加重风险及不良预后相关。中性粒细胞释放的炎症介质导致氧化应激，推动COPD进展。活化的中性粒细胞通过脱颗粒或NETosis释放MPO，该酶在正常情况下参与抗菌防御，但在疾病状态下 extracellular MPO水平升高与气道损伤和氧化应激加剧相关。COPD患者中，血清MPO水平与肺功能下降和心血管不良结局相关，而痰MPO浓度升高则预示急性加重风险增加和持续时间延长。因此，抑制MPO可能成为减轻COPD病理负担的新策略。

Mitiperstat是一种口服、低剂量、选择性不可逆MPO抑制剂，对 extracellular MPO具有更强抑制效力。临床前研究显示其可降低MPO活性和血管炎症。CRESCENDO研究采用新型复合终点CompEx，旨在更敏感地捕捉疾病恶化事件，缩短试验周期并提升效率。

方法

CRESCENDO研究设计

本研究为部分去中心化、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验（NCT05492877），治疗期最长达24周。部分去中心化设计减少患者出行，提升可及性并降低环境足迹。研究目标为评估Mitiperstat对比安慰剂在高急性加重风险COPD患者中的疗效与安全性。患者直接参与研究目标、设计和材料制定，确保方案患者友好。

伦理批准与知情同意

研究方案获各国伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》和国际协调会议/良好临床实践（ICH/GCP）准则。所有患者提供书面知情同意。

招募

研究整合初级和二级保健机构，通过社区COPD诊所和肺康复设施扩大招募，包括利用肺癌筛查项目网络。这一策略旨在提升参与度并更好反映真实世界人群。

eligibility标准

高风险定义为：既往24个月内≥1次中度或重度急性加重（需全身性皮质类固醇（SCS）和/或抗生素治疗≥3天或住院）；频繁咳痰（过去3个月每周多数天数咳嗽和咳痰）；或 post-BD FEV₁ <50%预计值。这一标准拓宽了招募范围，纳入更多样化人群。

干预措施

患者1:1随机接受Mitiperstat 5 mg或安慰剂每日一次口服。所有患者接受至少12周、最多24周治疗。治疗分配通过中央随机系统实现，按国家分层，所有方设盲。

结局指标

主要终点为首次CompEx事件时间，该事件定义为日记症状或肺功能急性恶化、中度或重度急性加重、或治疗失败导致的退出。次要终点包括肺功能指标（FEV₁、FVC、PEF等）、患者报告结局（EXACT、CAT等）和药代动力学参数。探索性终点涵盖MPO活性和浓度、心血管生物标志物（BNP、hs-CRP等）和咳嗽频率评估。安全性终点包括不良事件（AE）、严重AE和特殊关注AE（如皮疹和肺炎）。

样本量

需194次首次CompEx事件（预计每组203例患者， placebo组24周事件风险55%），以90%置信度检测风险比0.70。假设筛选失败率40%，需筛查约677例以随机化406例。

统计分斯

主要终点使用Log rank检验和Cox比例风险模型分析，生存曲线用Kaplan-Meier法估计，风险比提供90%置信区间。双侧p≤0.10视为有效。次要终点如急性加重时间采用类似方法。连续数据描述性总结。

讨论

CRESCENDO研究评估MPO抑制剂Mitiperstat对COPD的疗效与安全性，其创新设计针对传统RCT的局限。患者早期参与指导了方案优化，包括访视安排、设备选择和终点设置，减轻负担并提升体验。招募策略结合多方合作，扩大人群代表性。高风险标准纳入频繁咳痰患者，增强结果外推性。

CompEx作为主要终点可能缩短试验周期，但因其尚未完全验证而存在局限，故保留急性加重作为次要终点以供比较。生物标志物分析有望识别MPO高负荷应答人群，指导靶向治疗。部分去中心化设计降低环境足迹约30%，契合可持续试验理念。

研究局限包括COVID-19 pandemic后背景急性加重率的不确定性，故采用可变长度事件驱动设计；虚拟肺功能验证滞后；亚洲代表不足可能限制种族多样性。

结论

MPO抑制为COPD治疗提供新途径。CRESCENDO研究的患者中心设计和创新方法可能影响未来试验范式，促进更包容、高效的临床研究发展。