AbstractPurpose旨在开发一种用于预测子宫肌瘤患者高强度聚焦超声（HIFU）消融疗效的列线图。Methods一项回顾性研究分析了153名接受HIFU治疗的患者（39.84±6.37岁，共224个肌瘤）。患者按7:3的比例随机分为训练组（n=162肌瘤）和验证组（n=62肌瘤）。观察了HIFU术前肌瘤的超声特征。有效治疗定义为消融率（非灌注体积比，NPVR）≥70%。在训练组中，采用Lasso回归筛选独立预测因素，并构建列线图模型。内部验证采用Bootstrap法，模型区分度通过ROC曲线评估，校准曲线评估模型准确性，决策曲线分析（DCA）评估临床获益。ResultsLasso回归模型确定子宫肌瘤类型、周边血流分级、肌瘤位置和最大肌瘤直径为潜在预测因素。列线图显示出良好的预测性能，训练集和验证集的AUC分别为0.819（95% CI 0.789–0.822）和0.900（95% CI 0.840–0.901）。其敏感性和特异性在训练集中分别为0.750和0.732，在验证集中分别为0.759和0.818。校准曲线显示观测结果与预测结果具有良好的一致性，DCA证实了列线图模型的临床实用性和广泛适用性。Conclusion由子宫肌瘤超声特征组成的预测模型在接受HIFU消融的患者中表现出良好性能，因此可以改善临床决策。Introduction子宫肌瘤是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤，影响20%至40%的育龄妇女。有症状的肌瘤可导致严重病症，包括痛经、月经过多、贫血和不孕，通常需要医疗干预。高强度聚焦超声（HIFU）消融已成为一种有前景的无创治疗选择，可缓解症状、提高生活质量并保留子宫完整性。然而，临床实践表明HIFU治疗子宫肌瘤的疗效确实存在差异。因此，准确的术前评估对于优化患者选择至关重要。近期研究探索了使用基于MRI或多模态成像特征的HIFU结局预测模型。虽然这些方法提供了高分辨率的解剖学见解，但它们通常需要先进的成像基础设施、专业知识和更高的成本，这可能限制其在常规临床环境中的适用性。相比之下，超声检查是一种广泛可及、成本效益高且易于获得的成像方式，在术前肌瘤评估方面显示出巨大潜力。列线图是整合多种临床和影像学特征的预测工具，可提供个性化风险分层并促进临床决策。尽管已有这些努力，但迄今为止尚未有仅基于超声特征的列线图模型被提出。因此，我们旨在开发并验证一个完全基于超声特征的列线图，以预测子宫肌瘤的HIFU消融结果。该列线图可简化临床决策，加强患者选择，并提高HIFU治疗的整体疗效，从而满足临床实践中的关键需求。Materials and methodsStudy population这项回顾性研究经福建省立医院人类伦理回顾性研究委员会批准（K2021-04-038）。共纳入2019年4月至2022年9月期间在该院接受HIFU治疗的228名子宫肌瘤患者（287个肌瘤）。由于研究的回顾性性质，免除了发布数据的知情同意要求。每位患者在HIFU治疗前均签署了书面知情同意书。应用纳入和排除标准后，最终纳入153名患者，共224个肌瘤（67.11%，153/228），年龄26-52岁，平均年龄39.84±6.37岁。患者使用R生成的随机数（随机种子123）按7:3的比例随机分配到训练组（n=162肌瘤）和验证组（n=62肌瘤）。纳入标准为：1. 育龄妇女。2. 经超声或MRI确诊的子宫肌瘤。3. 有症状的子宫肌瘤患者以及希望保留子宫的无症状子宫肌瘤患者。4. 肌瘤最大直径小于10 cm。5. 能够在治疗过程中准确表达自身感觉的患者。6. 目标肌瘤数量小于或等于三个。排除标准为：1. 带蒂浆膜下肌瘤和特殊位置的肌瘤，如宫颈肌瘤、阔韧带肌瘤。2. 体重指数（BMI）大于32。3. 明显的腹壁疤痕（下腹部（治疗区域）有瘢痕疙瘩倾向患者的疤痕）。4. 数据不完整。5. 消融前超声造影显示为梗死性肌瘤。Pre-HIFU ultrasound examination计划进行HIFU消融的患者在术前一周内使用SIEMENS S3000设备进行常规彩色多普勒超声检查。患者取仰卧位，膀胱排空，进行经腹扫描。记录以下参数：子宫体位置（前位、中位或后位）、肌瘤位置、大小和最大直径、肌瘤类型、内部回声特征、是否存在周边声影、衰减带数量、液化性坏死、后方声学特征（增强或衰减）以及血流分级。肌瘤类型根据其与子宫各层的解剖关系（浆膜下、肌壁间、粘膜下）进行分类，遵循FIGO指南。肌瘤位置根据在子宫内的空间方向定义，如前壁、后壁或侧壁。血流采用Adler半定量法分为五级：0级（无信号）、I级（一至两个短条状或点状信号）、II级（一条较长血管或三至四个点状血管，>50%的病变长度）、III级（多于一条较长血管或五个点状血管）、IV级（肌瘤周围血管网并有分支进入肿瘤或血管≥3mm）。彩色多普勒设置速度为12 cm/s，增益为5 dB。影像评估由两名经验丰富的放射科医生在双盲情况下进行，分歧通过协商一致或第三位放射科医生解决。HIFU treatment子宫肌瘤消融使用JC200聚焦超声肿瘤治疗系统（重庆海扶医疗科技股份有限公司）进行。治疗由具有5年以上经验的治疗师操作。患者取俯卧位，换能器置于下腹部。通过导管充盈膀胱，并静脉注射镇静剂和镇痛剂：咪达唑仑（1 mg）、芬太尼（10–40 μg）和氟比洛芬酯（50 mg）。建立静脉通路，输注氟比洛芬酯（100 mg/100 ml）和催产素（50 U + 500ml生理盐水），速度为1 ml/min。实时监测生命体征，并根据术中情况调整用药。治疗前制定消融计划。预扫描治疗区域，并使用水囊移位肠道并调整焦点位置。当水温达到15–20 °C时开始治疗。每个肿瘤以5 mm间隔分层，采用点成线、线成面、面成体的方式逐层治疗。常规单点声功率设置为400 W，连续照射1秒后暂停1秒。根据超声灰度变化和患者反应进行调整。当区域显示实性高回声团块或灰度增加时停止治疗。暂停催产素15–20分钟后，注射2 ml SonoVue（6.2 ml生理盐水中含59 mg六氟化硫）以评估消融效果。通过肿瘤内无造影剂灌注确认有效消融。治疗后，评估患者的不适感、皮肤状况、下肢感觉功能和阴道分泌物。患者仰卧休息两小时，若无不良反应即可出院。The evaluation of therapeutic effectsHIFU消融后一周，使用3.0 Tesla Philips Achieva扫描仪进行增强MRI，使用钆喷酸葡胺（0.1–0.2 ml/kg）作为造影剂。MRI上病灶内无增强表明肌瘤失活，无灌注意味着实体坏死。获取肌瘤矢状面和横断面的最大横截面。测量的尺寸包括前后径（D1）、头尾径（D2）和横径（D3）。体积计算公式为V = 0.5233×D1×D2×D3。非灌注体积比（NPVR）= 非灌注区体积 / 术后目标肌瘤体积 × 100%。对于HIFU，良好的消融效果定义为消融率（NPVR）≥70%。患者分为两组：消融效果好（≥70%）和消融效果差（<70%）。Statistical analyses使用R软件（版本4.1.0）分析数据。正态数据以均值±标准差表示，非正态数据以中位数（四分位距）表示。单变量分析中，分类变量使用Fisher精确检验或卡方检验分析。正态分布的连续变量使用t检验分析，非正态分布的连续变量使用Mann–Whitney U检验分析。在训练集中，使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）选择独立风险因素。对于二分类和多分类变量，将虚拟变量输入LASSO回归选择过程。最终，构建了LASSO-Logistic预测列线图，并使用受试者工作特征（ROC）曲线和校准曲线评估其性能，计算ROC曲线下面积（AUC）及其95%置信区间（使用1000次Bootstrap重采样）。还进行了决策曲线分析（DCA）以确定预测的净获益阈值。所有p值均基于双侧检验，显著性水平为0.05。ResultsComparison of sonographic features in the training and validation sets共纳入153名患者的224个肌瘤，按7:3的比例分配到训练集和验证集。两组间的临床特征分布无显著差异（所有p > 0.05）。Analysis of ultrasound features in the training set这些组的超声特征如表2所示。在六个因素中发现了统计学显著差异（p < 0.05）：最大直径、体积、位置、类型、内部衰减带数量和周边血流分级。其他超声特征无显著差异。Lasso selection of predictive factors for ablation effect在训练数据集中，子宫肌瘤的六个超声特征——最大直径、体积、位置、类型、内部衰减带数量和周边血流分级——被纳入Lasso回归模型。通过10折交叉验证，最优λ值为0.013。在最小λ值条件下，最终筛选出最大直径、位置、类型和周边血流分级作为消融效果的预测因素。Constructing a logistic model based on lasso regression-selected predictive factors构建了一个多因素logistic模型来识别预测因素。结果表明，子宫肌瘤的最大直径、位置、类型和周边血流分级是影响消融效果的独立因素（p < 0.05）。在训练集和验证集数据集中均得到了相似的结果。Construction of an ablation effect prediction model based on the lasso-logistic model为了开发一种更稳健的定量方法来预测消融效果，我们构建了一个包含四个预测因素的列线图。此外，为了无缝集成到临床实践中，我们开发了一个基于网络的交互式动态列线图应用程序，可在线访问：https://fjmu.shinyapps.io/Web_dynamic_nomogram/Performance evaluation of the nomogram modelROC曲线结果表明，列线图在训练队列中的AUC为0.819（95% CI: 0.789–0.822），在验证队列中为0.900（95% CI: 0.840–0.901）。在训练集中，模型的敏感性为0.750，特异性为0.732。在验证集中，敏感性为0.759，特异性为0.818。这些发现表明列线图模型在预测消融效果方面具有很高的准确性。校准曲线揭示了观测值与预测值之间一致的结果。0.04（训练集）和0.026（验证集）的绝对误差表明模型校准良好。这些结果说明了内部验证集中原始校准曲线的有效性，紧密反映了理想曲线并确保了预测结果与实际结果的一致性。Clinical efficacy analysis of the nomogram model训练集和验证集的决策分析曲线结果如下。在训练集中，决策曲线说明在13%至71%的阈值概率范围内，使用该模型预测消融结果比全治疗或无治疗策略产生更优的净获益。类似地，在验证集中，决策曲线表明在7%至94%的阈值概率范围内，使用该模型预测消融结果比全治疗或无治疗策略产生更好的净获益。这些结果表明，本研究开发的Lasso-Logistic模型具有良好的临床适用性。临床医生可以使用确定的阈值概率范围（训练集，13–71%；验证集，7–94%）来决定是否将列线图纳入其决策过程。在这些范围内，应用该模型比治疗所有患者或不治疗任何患者产生更大的净临床获益。具体来说，如果临床医生认为治疗不足（残留肌瘤>30%）的危害大致等于过度治疗的危害，他或她可以在所述范围内选择一个个人阈值概率（pt）。当列线图预测的达到≥70%消融的概率高于此pt时，进行HIFU预计会提供更多的净获益。这支持了个体化、基于证据的决策，同时避免了不必要的干预或错失机会。Discussion高强度聚焦超声（HIFU）已成为一种有前景的子宫肌瘤无创治疗方法，具有保留卵巢功能和并发症风险低等优点。较高的HIFU消融率与较好的临床结局相关；即使10%的消融率也能显著缓解症状。先前的研究表明，当非灌注体积比（NPVR）达到70%时，HIFU的2年疗效与子宫肌瘤切除术相当。因此，本研究采用70%的消融率作为评估HIFU有效性的标准。我们的研究确定血流分级、肌瘤类型、位置和最大直径是影响HIFU治疗子宫肌瘤疗效的独立因素，这些发现与先前的研究一致。具体而言，肌壁间肌瘤对HIFU的反应最好，其次是粘膜下肌瘤，而浆膜下肌瘤的效果最差。这种差异归因于解剖学和安全考虑：位于肠道和骶尾骨附近的浆膜下肌瘤可能因安全考虑而无法完全治疗。靠近子宫内膜的粘膜下肌瘤，由于安全措施要求与子宫内膜保持10 mm距离并降低治疗功率，可能会留下未治疗区域。因此，浆膜下和粘膜下肌瘤的疗效通常不如肌壁间肌瘤。肌瘤的血供也显著影响HIFU疗效。子宫肌瘤通常比肌层有更丰富的血管，患者的高雌激素水平会进一步增加血流量。血流量丰富的肌瘤对HIFU的敏感性降低，因为HIFU的能量可以迅速被血流带走，难以在焦点处沉积足够的能量，需要更多能量才能有效消融。子宫肌瘤周边的血流主要是供给肌瘤的灌注血流，可以通过热沉效应显著抵消HIFU消融。相反，肌瘤内部缓慢的血流影响较弱。因此，周边血流是影响HIFU消融疗效的独立因素。我们的研究证实肌瘤位置是影响HIFU治疗子宫肌瘤疗效的独立影像学因素，这与先前的研究一致。位于前壁或前位子宫的肌瘤，毗邻膀胱，具有良好的声窗和到目标皮肤的距离较短，导致超声能量衰减较少，并能更好地聚焦于目标区域。相比之下，位于后壁或后位的肌瘤，通常毗邻肠道和骶骨，由于其位置较深以及肠道气体和骶骨的反射和散射效应，能量衰减更大。此外，子宫肌瘤的最大直径是影响HIFU消融疗效的独立因素。原因可能是较大的肌瘤占据更大的声路面积，缩短了超声能量传输间隔，增加了治疗区域的能量沉积，从而防止冷却并增强消融效果。消融坏死导致的肌瘤声学环境动态变化，通过增加病变组织与正常组织相比的衰减系数，产生“损伤-损伤”干扰效应，进一步增强了能量沉积。这种效应，加上被破坏血管减少的血供，阻碍了散热并改善了消融结果。我们首次开发了一个完全基于子宫肌瘤超声特征的列线图，整合了四个独立预测因素：血流分级、肌瘤类型、位置和最大直径。使用ROC和校准曲线评估了模型的区分度和可靠性，训练集和验证集的AUC值分别为0.819和0.900。校准曲线显示观测结果与预测结果具有良好的一致性，绝对误差分别为0.04（训练集）和0.026（验证集）。决策曲线分析（DCA）表明具有很高的临床适用性和潜在的重大临床净获益，训练集和验证集的最大净获益阈值概率分别为13.0–71.0%和7–94%，表明具有很高的临床适用性和潜在的重大临床净获益。最后，为便于临床使用，我们开发了一个基于网络的交互式应用程序用于疗效预测。尽管先前建立的催产素-超声特征预测模型表现出更高的准确性（AUC = 0.887 对比 0.819），但引入催产素测试增加了操作复杂性和经济负担。此外，催产素疗效的评估基于视觉估计，容易受到主观解释的影响，从而降低了模型的稳定性和普适性。相反，纯超声特征预测模型简化了评估过程，从而增强了预测的客观性和一致性。其广泛的可及性和最低的实施要求使其成为一种高度实用的术前筛查工具，有效满足了高效、便捷和广泛适用的预测工具的临床需求。本研究有几个局限性。首先，其回顾性单中心设计和相对较小的样本量可能引入偏倚，并限制研究结果的普适性。其次，严格的纳入和排除标准——特别是那些与肌瘤直径、BMI阈值和腹壁状况相关的标准——导致排除可能进一步限制其对更广泛临床人群的适用性。第三，未进行外部验证，未来需要有多中心研究和独立队列来确认我们预测模型的稳健性。此外，在多肌瘤消融病例中，精度可能受到能量重叠或非目标组织吸收的影响。值得注意的是，随机化是在肌瘤水平而非患者水平进行的，这可能允许来自同一患者的肌瘤同时出现在训练集和验证集中，由于患者内部相似性，可能导致模型性能的高估。这些局限性将在未来的前瞻性研究中通过改进的分组策略、患者水平分层和扩大样本量来解决。总之，我们基于超声特征开发的用于预测子宫肌瘤HIFU消融效果的预测模型显示出强大的临床应用潜力。Data availability statement当前研究中使用的和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。请联系通讯作者（chenyuansen246@163.com）。
