中国不同地区中重度斑块状银屑病患者使用vunakizumab的疗效与安全性分析：一项III期随机对照试验的事后探索性研究

本推荐分析基于一项III期临床试验（NCT04839016）的事后探索性研究，探讨了新型白细胞介素-17A（IL-17A）抑制剂vunakizumab在中国不同地理区域（华北、华中、华南）中重度斑块状银屑病患者中的疗效与安全性。研究显示，vunakizumab在12周（W12）时诱导的银屑病面积与严重程度指数（PASI）75/90/100及静态医生总体评估（sPGA）0/1应答率在各地区间无显著差异，且疗效可持续至52周（W52）。患者报告结局（PROs）如皮肤病学生活质量指数（DLQI）、瘙痒数值评定量表（I-NRS）、欧洲五维健康量表（EQ-5D）及简明健康调查问卷（SF-36）均得到显著改善。安全性方面，不良事件发生率存在地区间差异，但整体可控。本研究首次证实vunakizumab在中国不同地区的疗效与安全性具有一致性，为其临床应用提供了地域特异性依据。

　　

背景

斑块状银屑病（银屑病 vulgaris）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征为皮肤上出现覆盖银白色鳞片的红色隆起斑块。生物制剂如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-17和IL-23抑制剂因其令人满意的疗效和安全性，极大地改变了银屑病的治疗格局。既往研究表明，生物制剂的治疗反应可能受地理区域影响。例如，美国的一项研究显示，居住在东中南和西中南地区的患者肥胖和严重银屑病的发生率较高，且这些地区的患者在6个月内实现生物制剂治疗反应的可能性较低。在中国，流行病学研究报告称，2021年东部和南部地区的发病率、患病率和残疾调整生命年率较高，其中重庆的银屑病负担最高。尽管缺乏直接证据，我们推测银屑病负担的区域差异可能与生活方式因素和环境决定因素有关，这些因素可能进一步影响生物制剂在中国不同地区的疗效。

Vunakizumab是一种新型IL-17A抑制剂，于2024年8月在中国获批用于治疗中重度斑块状银屑病。最近发表的一项III期试验（NCT04839016）表明，与安慰剂相比，vunakizumab在第12周（W12）实现了更高的银屑病面积和严重程度指数（PASI）75/90/100、静态医生总体评估（sPGA）0和sPGA 0/1应答，并且对中重度斑块状银屑病患者的有益效果维持至第52周（W52）。然而，这些患者来自中国不同地区。地区对vunakizumab在中国中重度斑块状银屑病患者中疗效和安全性的影响尚不清楚。

材料与方法

这是一项随机III期试验（NCT04839016）的事后探索性分析，比较了vunakizumab与安慰剂在中重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。所有参与者签署了书面知情同意书，各中心的伦理委员会批准了该试验。

研究人群包括III期试验中接受vunakizumab治疗的461例患者，根据中国行政区划和地理区域分为华北（n = 118）、华中（n = 252）和华南（n = 91）组。华北包括河北、北京、山西、辽宁、吉林和天津；华中包括安徽、福建、河南、湖北、湖南、江苏、江西、上海和浙江；华南包括广东、广西、贵州、四川、云南和重庆。

疗效评估包括：（1）治疗开始后第12周（W12）的临床应答率，包括PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答；（2）W12期间实现PASI 75/90的概率以及52周治疗期间实现PASI 100的概率；（3）在W12和治疗开始后第52周（W52）均实现临床应答的患者比例，定义为W12-W52持续临床应答率；（4）W52期间的临床应答。患者报告结局（PROs）用于评估健康相关生活质量，包括皮肤病学生活质量指数（DLQI）、瘙痒数值评定量表（I-NRS）、欧洲五维健康量表（EQ-5D）和简明健康调查问卷（SF-36）。记录不良事件以评估vunakizumab的安全性。

使用SPSS 29.0进行数据分析。通过χ2检验或Fisher精确检验比较中国不同地区的率。通过ANOVA检验比较连续变量。以W12时的PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答为因变量，进行多变量逻辑回归分析组间比较。地区是主要因素，高脂血症和基线EQ-5D效用指数作为协变量。使用Bonferroni校正的事后对比进行调整后的配对比较，得出调整后的优势比（aOR）和95%置信区间（CI）。绘制Kaplan-Meier曲线显示实现PASI 75/90/100的概率，其中Breslow检验用于比较中国不同地区实现PASI 75/90/100应答的中位时间。p < 0.05表示有统计学意义。

结果

华北组118例患者，华中组252例患者，华南组91例患者。三组间年龄无差异（p = 0.641）；华北、华中和华南组分别有111例（94.1%）、234例（92.9%）和87例（95.6%）患者年龄<65岁，而每组分别有7例（5.9%）、18例（7.1%）和4例（4.4%）患者年龄≥65岁。性别无差异（p = 0.870）；华北、华中和华南组分别有88例（74.6%）、194例（77.0%）和70例（76.9%）男性患者，每组分别有30例（25.4%）、58例（23.0%）和21例（23.1%）女性患者。用药前皮肤病变面积，体表面积（BSA）无差异（p = 0.122），华北、华中和华南组分别为31.7%±18.4%、35.1%±16.9%和36.2%±16.6%。疾病严重程度，包括PASI和sPGA评分，也无差异（均p > 0.05）；华北、华中和华南组PASI评分分别为21.6±8.8、22.2±9.0和23.1±9.0；华北、华中和华南组分别有42例（35.6%）、104例（41.3%）和42例（46.2%）患者sPGA评分为3；每组分别有70例（59.3%）、121例（48.0%）和40例（44.0%）患者sPGA评分为4；每组分别有6例（5.1%）、27例（10.7%）和9例（9.9%）患者sPGA评分为5。高脂血症患者比例在三组间有差异（p = 0.003）；具体而言，华北、华中和华南组高脂血症患者比例分别为26.3%、12.7%和13.2%。华北组（0.9±0.2）、华中组（0.9±0.1）和华南组（0.9±0.1）的平均EQ-5D效用指数评分有差异（p = 0.008）。其他临床特征在三组间无差异（均p > 0.05）。

实现PASI 75（90.7% vs. 94.8% vs. 92.3%；p = 0.303）、PASI 90（72.0% vs. 78.2% vs. 76.9%；p = 0.428）、PASI 100（37.3% vs. 37.7% vs. 31.9%；p = 0.597）和sPGA 0/1（67.8% vs. 70.6% vs. 79.1%；p = 0.175）应答的比例在华北、华中和华南组间无差异。

调整基线高脂血症和EQ-5D评分后，华北组与华中组、华北组与华南组以及华中组与华南组之间的治疗应答无差异（均p > 0.05）。

总体PASI 75（p = 0.106）、PASI 90（p = 0.402）和PASI 100（p = 0.224）应答在三组间无差异。实现PASI 75应答的中位时间[95%置信区间（CI）]在华北、华中和华南组分别为4.4（2.1-6.7）、4.1（4.1-4.2）和4.3（3.9-4.7）周。实现PASI 90应答的中位时间（95% CI）在华北、华中和华南组分别为8.4（5.8-11.1）、8.3（8.2-8.4）和8.3（8.2-8.4）周。实现PASI 100应答的中位时间（95% CI）在华北、华中和华南组分别为19.7（9.7-29.7）、16.0（13.1-18.9）和20.3（14.1-26.5）周。

实现W12-W52持续PASI 75（79.7% vs. 83.3% vs. 86.8%；p = 0.388）、PASI 90（61.9% vs. 66.3% vs. 68.1%；p = 0.596）、PASI 100（33.1% vs. 30.6% vs. 28.6%；p = 0.779）和sPGA 0/1（61.0% vs. 59.1% vs. 71.4%；p = 0.113）应答的比例在华北、华中和华南组间无差异。

总体而言，在大多数时间点，实现PASI 75/90和sPGA 0/1应答的患者比例在三组间无差异（大多数p > 0.05）。此外，在任何时间点实现PASI 100应答的患者比例在三组间无差异（均p > 0.05）。然而，在某些时间点实现PASI 75（W8、W14、W20和W24）、PASI 90（W20、W24、W28和W44）和sPGA 0/1（W20和W24）应答的患者比例在三组间有差异（均p < 0.05）。

在大多数时间点，PROs包括DLQI评分、实现DLQI 0/1应答的比例、I-NRS评分、EQ-5D效用指数评分、EQ-5D视觉模拟量表（VAS）评分、SF-36心理成分评分（MCS）和SF-36身体成分评分（PCS）在三组间无差异（均p > 0.05）。W52时的平均EQ-5D VAS评分（94.1±7.0 vs. 92.0±8.2 vs. 91.5±8.9；p = 0.048）、W52时的SF-36 MCS（56.0±7.2 vs. 53.8±6.6 vs. 54.6±7.1；p = 0.023）以及W44（57.2±3.9 vs. 55.9±4.7 vs. 55.5±4.2；p = 0.012）和W52（56.9±4.2 vs. 55.4±5.3 vs. 54.9±4.7；p = 0.011）时的SF-36 PCS在三组间有差异。

核心期内任何不良事件的发生率在三组间无差异（65.3% vs. 70.2% vs. 70.3%；p = 0.598）。然而，维持期内（69.5% vs. 82.5% vs. 81.3%；p = 0.013）和整个时期内（80.5% vs. 90.1% vs. 90.1%；p = 0.024）任何不良事件的发生率在三组间有差异。核心期、维持期或整个时期内，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血胆固醇升高、血甘油三酯（TG）升高、血尿酸（UA）升高、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症和注射部位反应的发生率在三组间有差异（均p < 0.05）。任何时期内其他不良事件的发生率在三组间无差异（均p > 0.05）。

讨论

IL-17A抑制剂在治疗中重度斑块状银屑病患者方面显示出良好的疗效。一些研究也验证了IL-17A抑制剂在中国中重度斑块状银屑病患者中的疗效。然而，尽管缺乏直接证据，我们推测生活方式因素和环境决定因素的地区差异可能会影响中国各地的银屑病负担，这可能进一步影响IL-17A抑制剂的疗效。因此，了解地区对IL-17A抑制剂疗效的影响对于改善中国中重度斑块状银屑病患者的管理至关重要。在本研究中，我们发现vunakizumab的治疗反应在华北、华中和华南组之间无差异，表现为相似的W12 PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答率、总体PASI 75/90/100反应以及W12-W52持续PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答率。此外，我们还发现在52周期间，在大多数时间点实现PASI 75/90/100和sPGA 0/1应答的比例在三组间无差异。我们的研究结果表明，vunakizumab适用于中国中重度斑块状银屑病患者，无论地区如何。

PROs是捕捉患者对其健康状况看法的重要指标，为了解中重度斑块状银屑病患者的症状严重程度、生活质量以及身心健康提供了见解。根据既往研究，在使用司库奇尤单抗治疗后，一些PROs在欧洲不同地区存在差异。该研究表明，居住在西欧、南欧、东欧和北欧的患者在治疗52周后，患者获益指数和药物治疗满意度问卷存在差异，但DLQI评分无差异。在本研究中，我们进一步比较了接受vunakizumab治疗的中重度斑块状银屑病患者在中国不同地区的PROs。发现DLQI评分、DLQI 0/1应答率、I-NRS评分和EQ-5D效用指数在所有时间点，以及EQ-5D VAS评分、SF-36 MCS和SF-36 PCS在大多数时间点，在vunakizumab治疗后华北、华中和华南组之间无差异。然而，W52时的EQ-5D VAS评分、W52时的SF-36 MCS以及W44和W52时的SF-36 PCS在三组间有差异。尽管观察到统计学差异，我们认为这些差异缺乏临床意义。因此，vunakizumab对中重度斑块状银屑病患者PROs的影响不因中国地区而异。

了解治疗安全性特征的区域变异性对于制定医疗策略和优化患者护理至关重要。全球范围内，一项既往研究报告称，与居住在亚洲、拉丁美洲和美国的患者相比，居住在俄罗斯联邦和东欧的类风湿关节炎患者在W12时接受安慰剂/标准护理治疗后不良事件的发生率较低。据我们所知，尚无研究比较生物制剂治疗中重度斑块状银屑病患者在中国不同地区的不良事件发生率。在本研究中，我们发现核心期内任何不良事件的发生率在华北、华中和华南组之间无差异。这一发现表明，在治疗开始后的12周内，vunakizumab的安全性不受中国不同地区的影响。然而，在核心期、维持期或整个时期内，一些不良事件的发生率，如血胆固醇、TG、UA、ALT升高、高脂血症和高甘油三酯血症，在三组间有差异。我们推测地理差异，如饮食习惯，可能导致vunakizumab治疗后这些不良事件在中国不同地区的发生率不同。此外，我们注意到整个时期内注射部位反应的发生率在三组间有差异。一些因素，如注射技术和医疗保健提供者的经验，可能与注射部位反应的发生有关。因此，我们推测医疗实践的差异可能导致中国不同地区注射部位反应发生率的差异。

从这项事后探索性分析的数据来看，治疗反应、PROs的某些维度（如生活质量）以及不良事件的发生率在三组间存在数值差异。我们推测地理差异，如气候和饮食习惯，可能导致这些轻微差异。然而，从整体角度来看，在大多数时间点，治疗反应、PROs和不良事件发生率几乎无差异。因此，vunakizumab在中国不同地区的中重度斑块状银屑病患者中可能具有相当的疗效和安全性。这表明vunakizumab可作为中重度斑块状银屑病患者的潜在治疗方法，无论中国地区如何。

需要澄清的是，本事后探索性分析未包括安慰剂组。原因是本事后探索性分析的主要目的是探讨vunakizumab的疗效和安全性是否会受中国不同地理区域的影响。在这种情况下，安慰剂组与解决我们的核心假设无关。因此，我们未包括安慰剂组。

结论

总之，vunakizumab的疗效和安全性不受中国地区的显著影响。在临床上，vunakizumab可能是中国中重度斑块状银屑病患者的一种有前景的治疗方法，无论地区如何。