先天性心脏病患儿疲劳的多维解析：心脏专科因素与跨诊断（生活方式、心理及社会）因素的综合作用

本研究发现，先天性心脏病（CHD）患儿中疲劳症状普遍存在，约32.8%的患儿报告疲劳，其中17.7%为严重疲劳。研究通过线性回归分析揭示，心脏专科因素（如运动能力、合并症）仅能解释13.2%的疲劳变异，而跨诊断因素（包括身体、社会及情绪功能、睡眠质量、内化症状等）则解释了61.4%的变异。这一结果凸显了在CHD患儿疲劳管理中，整合生活方式、心理和社会干预的重要性，支持采用跨诊断早期干预策略以改善患儿长期预后。

　　

Abstract

Objective

本研究旨在探讨先天性心脏病（CHD）患儿的疲劳状况及其相关因素。

Methods

研究纳入了来自PROactive队列研究的2至18岁CHD患儿，采用PedsQL多维疲劳量表评估疲劳患病率。心脏专科因素（反映疾病严重程度）从电子健康记录中提取，而一般性生活方式、心理及社会（即跨诊断）因素通过患者报告结局测量进行评估。通过线性回归分析探讨8至18岁患儿疲劳的相关性。

Results

研究共纳入442名患儿（平均年龄8.4岁，56%为男性）。疲劳患病率为32.8%，其中17.7%报告严重疲劳。在8至18岁患儿中（n=211），心脏专科因素中较低的运动能力和合并症与更多疲劳显著相关。跨诊断因素中，较差的身体、社会和情绪功能，较低的自评健康和睡眠/休息质量，更多的内化症状以及缺勤与疲劳呈正相关。心脏专科因素解释了13.2%的疲劳变异，而跨诊断因素解释了61.4%。

Conclusions

疲劳是CHD患儿的一个临床相关症状，其与跨诊断的生活方式、心理和社会因素的相关性强于心脏专科因素。需要针对可修改因素的跨诊断早期疲劳干预，以预防疲劳相关损害。

Introduction

先天性心脏病（CHD）是高收入国家中最常见的先天性异常，患病率为每1000例活产中有8例。随着儿科医学的进步，CHD的预后近年来显著改善。生存率的提高使得更多患儿面临CHD作为慢性疾病的长期后果。疲劳是慢性病患儿中普遍存在且致残的挑战，影响多个方面，包括学业表现、日常生活参与和健康相关生活质量（HRQoL）。尽管其影响深远，但对CHD患儿疲劳的患病率和病因了解甚少。

严重疲劳在慢性病患儿中比健康同龄人更常见，且其严重程度和患病率在不同诊断中相似，使其成为一种跨诊断现象。此前有研究报道，三分之一的CHD患儿经历疲劳，但未明确其严重程度或相关因素。了解疲劳及相关因素有助于临床医生支持疲劳的CHD患儿。

在儿科慢性疾病中，疲劳通常与疾病聚焦因素弱相关，而通用因素如生活方式（如体育活动）、心理（如情绪功能）和社会因素（如学校压力）在很大程度上解释了疲劳。这些因素被称为跨诊断因素。在CHD中，反映疾病严重程度的心脏专科因素（如功能分级和心室功能）与HRQoL相关。鉴于疲劳与HRQoL之间的强关联，相同的心脏专科因素可能与疲劳相关。根据儿科慢性疾病的新兴证据，跨诊断因素可能在解释CHD疲劳变异中起关键作用。因此，本研究旨在评估CHD患儿严重疲劳的患病率及其与心脏专科和跨诊断因素的关系。

Methods

Study design

这项横断面单中心研究从2019年6月至2023年9月的前瞻性PROactive队列研究中选择了CHD患者。PROactive队列关注乌得勒支大学医学中心多种慢性疾病2至18岁患儿的疲劳、日常生活参与和社会心理健康。机构审查委员会将本研究列为免于《人体受试者医学研究法》的类别。研究遵循所有地方法律和《赫尔辛基宣言》。患者和/或其父母提供了使用问卷和电子健康记录（EHR）数据的知情同意。

Participants

纳入2至18岁的CHD患儿，包括关键（即生命最初几个月需要手术）和非关键CHD。CHD包括主动脉弓和瓣膜异常、大动脉转位、间隔缺损、法洛四联症、单心室以及部分和完全性肺静脉异位连接。所有患儿均至少诊断后一年，以反映初始治疗后相对稳定的疾病阶段。因此，仅纳入需要儿科心脏病专家随访至少一年的情况，排除轻微间隔缺损和无血流动力学意义的瓣膜缺陷。

Study procedures

心脏专科因素从EHR中提取。跨诊断数据通过PROactive队列的问卷获得。问卷通过在线门户完成。2至7岁患儿的问卷由父母完成，8至18岁患儿由患者和/或父母完成。

Measurements

主要结局指标是疲劳，通过验证的荷兰版PedsQL多维疲劳量表（PedsQL-MFS）的“一般疲劳”子量表评估。该子量表有6个项目（例如“我感到疲倦”；“我太累了，无法做我喜欢的事情”），得分从0到100分，分数越低表示疲劳越严重。疲劳的截断值基于标准差的规范数据。

我们将心脏专科因素与跨诊断因素区分开，基于它们是否通常在常规儿科心脏病评估中评估或被视为患者心脏病病史相关的疾病严重程度指标。

心脏专科因素包括CHD解剖亚型、合并症、药物使用、过去的心脏程序（手术和导管插入术）、系统心室功能、罗斯心力衰竭分类和运动能力。每个变量在问卷最接近的时间从EHR中收集，时间在一年内。CHD分为主要解剖亚组，复合缺陷按最具血流动力学相关性的缺陷分类。分析中使用的不是解剖亚组本身，而是单心室和起搏器作为心脏专科因素。系统心室功能使用MRI或超声心动图报告分类为“正常”、“轻度异常”、“中度异常”或“严重异常”。分类基于射血分数、缩短分数或超声心动图医师的评估。运动能力定义为峰值摄氧量每公斤（VO_2peak/kg）和峰值工作率每公斤（W_peak/kg）的年龄和性别特异性z分数，通过增量运动测试在自行车测功仪上进行。问卷前后两年内的运动测试均可接受。

跨诊断因素包括生活方式（即睡眠、体育活动和BMI）、心理（如内化症状和情绪功能）和社会（如缺勤和社会功能）领域。身体、情绪和社会功能通过PedsQL通用核心量表（GCS）的相应子量表测量，分别有8、5和5个项目。子量表得分从0到100分，分数越低表示功能越差。我们使用PedsQL-MFS的“睡眠/休息疲劳”子量表评估睡眠/休息问题。该子量表有6个项目，得分从0到100分，分数越低表示睡眠问题越多。PedsQL-GCS和-MFS具有良好的内部一致性，Cronbach's alpha分别为0.73–0.88和0.79–0.80。内化症状（即焦虑和抑郁）使用47项修订儿童焦虑和抑郁量表（RCADS）测量，该量表具有良好的内部一致性。RCADS范围从0到141，分数越高表示内化症状越多。感知健康、学校压力和体育活动使用学龄儿童健康行为（HBSC）问卷的问题测量。体育活动评分基于WHO的建议，表示过去一周体育活动的天数（0–7天），具有可接受的可靠性水平。BMI z分数使用WHO anthropometric z分数计算器计算。缺勤是唯一父母报告的因素，父母表示过去六个月的缺勤百分比。

Data analyses

我们使用描述性统计报告患者和疾病特征以及疲劳分数。正态分布数据用均值和标准差描述，否则使用中位数和四分位距（IQR）。疲劳患病率使用按年龄和性别分层的既定截断点评估，已知这些因素影响疲劳。为解决儿童自我报告和父母代理报告之间的不一致，患病率主要基于患者报告数据。如果不可用，则使用具有父母特定规范分数的父母报告数据。如果患者的疲劳分数分别低于健康对照组按性别和年龄组匹配的平均分数一个或两个标准差，则被分类为“疲劳”或“严重疲劳”。严重疲劳的阈值范围从43.3到62.0。我们使用χ²检验检查严重疲劳患病率的年龄和性别差异。

为了研究心脏专科或跨诊断因素与疲劳之间的关联，我们使用了8岁及以上患者的患者报告疲劳分数。患者报告疲劳的缺失率为20%，心脏专科因素为0%至56%，跨诊断因素为2%至58%。缺失数据通过多重插补处理。敏感性分析显示，基于缺失数据或运动测试可用性的患者组没有显著差异，或使用非插补数据的分析也没有显著差异。Spearman相关性评估了疲劳与心脏专科和跨诊断因素之间的关系。对于显著相关性，我们进行了以疲劳为连续结局变量的线性回归分析，调整了年龄和性别。接下来，我们建立了多变量线性回归模型，分析心脏专科和跨诊断因素解释的疲劳变异。作为敏感性分析，我们在2至7岁儿童中重复了Spearman相关性和回归分析，使用父母报告疲劳作为结局，并包括所有可用因素。所有分析中p值<0.05被认为具有统计学意义。线性回归分析的假设经过测试并令人满意。

Results

在738名被邀请参加PROactive CHD组的儿童中，442名（60%）参与并提供了问卷数据。参与者比非参与者年轻（8.4岁 vs. 9.5岁，双样本t检验p=0.004）。性别比例相同（χ²检验p=0.98）。不参与的最常见原因是个人情况或不再接受护理。

所有患者的平均年龄为8.4岁（标准差4.6），56%为男性。三个最大的解剖亚组是主动脉弓异常（19%，n=84）、间隔缺损（17%，n=76）和大动脉转位（17%，n=74）。大多数儿童过去接受过心脏干预（87%）。部分接受心脏药物治疗（13%），或有临床（残留）症状（罗斯分类II或更高，12%）。仅2%的人群有中度（n=8）或重度（n=1）异常系统心室功能。少数儿童静息氧饱和度<92%（2.7%）。与健康同龄人相比，CHD儿童的运动能力降低，VO_2peak/kg的平均z分数为-1.9（标准差1.4），W_peak/kg为-1.1（标准差1.5）。

Fatigue

在2至18岁儿童中（n=442），疲劳患病率为32.8%（n=145）。在疲劳儿童中，超过一半分类为严重疲劳（n=78，占总数的17.7%）。一般疲劳分数的中位数为79.2（IQR [62.5, 95.8]；z分数：-0.10 [-1.46, 0.99]）。按年龄组和性别的严重疲劳患病率没有显著差异。

Association of cardiology-focused factors with fatigue

在8至18岁儿童中（n=211），三个心脏专科因素与疲劳显著相关。更多疲劳与合并症（标准化回归系数（β）=-0.23，p<0.01）、较低的运动能力（使用W_peak/kg测量，β=0.27，p<0.01）和VO_2peak/kg（β=0.22，p=0.02）相关。这些显著关联的效应大小（β）被认为较小。其他心脏专科因素与疲劳没有显著相关。包括合并症、W_peak/kg和VO_2peak/kg的心脏专科多变量线性回归模型解释了13.2%的疲劳变异。

Association of transdiagnostic factors with fatigue

在8至18岁儿童中（n=211），我们还测试了跨诊断因素与疲劳之间的关联。较少疲劳与较好的身体（β=0.67，p<0.01）、情绪（β=0.64，p<0.01）和社会功能（β=0.58，p<0.01）以及较好的睡眠/休息质量（β=0.55，p<0.01）相关。更多疲劳与更多的内化症状（β=-0.49，p<0.01）、更差的自评健康（β=-0.32，p<0.01）和更多缺勤（β=-0.30，p<0.01）相关。调整年龄和性别后，疲劳与体育活动和学校压力之间的关联不再显著。在多变量模型中，我们省略了社会功能以防止与身体功能的多重共线性。其他显著的疲劳相关跨诊断因素共同解释了61.4%的疲劳变异。

Explanatory model for fatigue

一个完整的探索性模型，包括W_peak/kg作为心脏专科因素，以及身体和情绪功能、睡眠/休息质量、内化症状、自评健康和缺勤作为跨诊断因素——调整了年龄和性别——解释了61.7%的疲劳变异。添加合并症和VO_2peak/kg没有改善模型拟合。

Sensitivity analysis in children ages two to seven

在2至7岁儿童中（n=231），Spearman相关性和年龄性别调整的单变量线性回归显示与主要分析相似的方向和显著性。唯一的例外是罗斯分类：更多的功能限制与更多疲劳显著相关（β=-0.31，p<0.01）。

Discussion

这项在一般临床状态良好的队列中进行的研究发现，32.8%的CHD儿童报告疲劳，其中超过一半经历严重疲劳（占总队列的17.7%）。运动能力和合并症与疲劳显著相关，解释了13.2%的疲劳变异。引人注目的是，跨诊断因素与疲劳的关联更强，解释了61.4%的疲劳变异。这项研究提供了关于CHD患儿患者报告或父母报告的严重疲劳患病率及其与心脏专科和跨诊断因素关联的关键见解。

我们的研究显示，疲劳在CHD儿童中常见，患病率明显高于一般人群（18%疲劳，2%严重疲劳），且与其他慢性儿童疾病的比例相当（37%疲劳，21%严重疲劳）。我们研究中的患者和父母报告疲劳与Bektas等人的发现一致，其中三分之一的父母报告疲劳。在成人复杂CHD中，尤其是单心室亚组，严重疲劳患病率更高，范围从40%到59%。这可能反映了队列之间CHD亚型的差异以及CHD中的过早衰老，也以早发性年龄相关合并症为标志。

心脏专科因素解释了很少的疲劳变异。只有合并症和运动能力显著相关，与我们的假设和先前的HRQoL研究一致。其他研究同样发现与患者报告结局的关联很少，或确定心理社会因素作为更强的预测因子。通过额外的心脏健康测量，如心室射血分数、整体纵向应变或生物标志物如B型利钠肽，心脏专科因素的预测价值可能会提高。尽管如此，我们的结果与其他儿科慢性疾病研究一致，其中疲劳常见但与疾病活动无关或弱相关。

相比之下，一些成人和儿科CHD研究将较低的HRQoL与更多药物和操作、更差的心室功能、更高的CHD复杂性和单心室解剖 specifically 联系起来。在我们的队列中，单心室解剖接近显著性（p=0.08）。未检查CHD复杂性的其他指标，因为我们关注任何所需结构矫正后当前的疾病严重程度。

差异可能源于不同的研究结局，尽管疲劳与HRQoL之间存在强关联，且我们队列的临床状态普遍良好。所有患者均至少诊断后一年，且仅8岁及以上儿童被纳入主要分析，因为患者报告数据和运动测试的可用性。在那个时间和年龄，CHD通常由于充分治疗而稳定，而与疾病严重程度相关的疲劳可能在疾病过程中更早普遍。

有趣的是，功能状态降低（较高的罗斯分类）与更多疲劳相关，在8至18岁儿童中接近显著性（p=0.08），在2至7岁的敏感性分析中达到显著性。这与先前将罗斯分类与5至7岁儿童HRQoL联系起来的发现一致。这是否反映了年龄相关变化或罗斯分类在年幼儿童中的更大敏感性尚不清楚。然而，关联表明功能限制与疲劳之间存在联系，得到疲劳与跨诊断因素身体功能之间强关系的支持。

未来的研究可以探索CHD聚焦因素与年龄之间的相互作用，包括更年轻的患者。尽管如此，除了罗斯分类，8岁以下儿童的敏感性分析显示一致的方向和显著性。综上所述，我们的结果显示CHD严重程度在解释儿童后期疲劳中的作用较小。

相反，在CHD儿童中，跨诊断因素在解释疲劳中起重要作用，与其他儿科慢性疾病的研究一致。尽管与体育活动的关联边界不显著且研究无法得出因果结论，但体育活动可能仍然是干预感兴趣的生活方式因素。体育活动与多种慢性疾病儿童较少的疲劳相关，且与成人CHD更好的感知健康和HRQoL相关。此外，反映体育活动水平的运动测试结果和身体功能在我们的研究中显示与疲劳相关。这强调心脏专科因素与跨诊断因素之间的区分并不严格。我们区分的目的是不是建立严格的分类，而是评估通常在儿科心脏病随访中考虑的因素和跨诊断因素的相对重要性，后者通常由其他学科处理。这项研究支持疲劳是一种跨诊断症状的观点，强调在CHD患儿疲劳管理中考虑生活方式、心理和社会因素的重要性。

跨诊断因素解释的高变异可能受到其他解释的影响，其中之一是疲劳的测量与某些跨诊断结构的测量重叠。这会影响变量的区分度。然而，在本研究中，测量重叠很小：疲劳直接捕获在八个身体功能项目中的一个（“我精力不足”）、六个睡眠质量项目中的一个（“我醒来时感到疲倦”）以及47个内化症状项目中的两个（“我没有精力做事”和“我非常疲倦”）。此外，慢性疲劳研究显示抑郁（内化症状的组成部分）和疲劳是相关但不同的结构。部分重叠突出了疲劳的临床相关性以及将其作为独立症状并与其他领域相关进行研究的重要性。

CHD患儿中严重疲劳的高患病率及其与较低HRQoL和减少学校参与的共变显示了标准化疲劳评估和早期干预的重要性。这可能有助于预防疲劳在成年期变得持久和致残。整合跨诊断方法可能很有价值，因为它针对可修改因素，如睡眠的生活方式干预和心理方面的认知行为疗法。这种方法可能使所有慢性疾病儿童受益，因为我们假设儿科慢性疾病中的疲劳与成长过程中面临慢性疾病的更广泛挑战相关，而不仅仅是疾病特定因素。

本研究的主要优势是其前瞻性、证据基础和整合评估，通过验证问卷在门诊环境中进行。PROactive队列的长期随访揭示了儿童后期疲劳的高患病率，此时心脏功能状态通常正常。一个限制是可能存在选择偏差，60%的合格患者参与，且参与者和非参与者之间存在显著年龄差异。然而，这种偏差可能很小，因为发现与其他PROactive研究一致，其中参与者和非参与者之间在年龄和性别上没有显著差异。另一个限制是我们对EHR数据的心脏专科因素依赖。我们不能完全排除数据非随机缺失，且信息缺失的部分突出了谨慎解释的需要。然而，没有出现令人担忧的缺失数据模式，我们创建了全面的插补矩阵并进行了广泛的敏感性分析。最后，我们的多变量模型基于横断面设计，假设线性关系，无法模拟随时间的变化，且不允许因果推断。尽管模型假设得到满足且初始变量选择通过非参数相关性指导以解决潜在非线性，但更先进的方法——如结构方程建模或网络分析——可能更好地捕捉复杂的相互依赖关系。需要纵向研究来揭示潜在机制和方向路径。

Conclusion

这项在大多心脏功能状态正常的儿科CHD队列中进行的研究发现，32.8%报告疲劳，其中超过一半经历严重疲劳（占总队列的17.7%）。心脏专科因素运动能力和合并症与疲劳相关，但不如跨诊断生活方式、心理和社会因素强（13.2% vs. 61.4%的解释变异）。这与儿童其他慢性疾病的新兴证据一致。我们推荐对CHD儿童进行标准化疲劳评估，以实现早期识别和后续干预。跨诊断方法可以预防持久疲劳和疲劳相关损害。