登革热动态：结合流行病学、疫苗接种与环境因素的整体预测模型研究

本文推荐一项基于系统动力学模型的登革热防控研究，该研究整合疫苗接种策略、环境变量（温度、降水等）与流行病学数据，通过SEIR（Susceptible-Exposed-Infectious-Recovered）框架预测巴西圣保罗市登革热传播趋势。结果表明，TAK-003疫苗可显著降低病例数与死亡率，但当前覆盖率（仅30%）仍需提升。研究强调多因素协同干预（如气候响应与公共卫生政策管理）对登革热长期控制的关键作用。

　　

引言

节肢动物传播的疾病如登革热、基孔肯雅热、西尼罗河热、寨卡和黄热病正在全球范围内重新涌现，构成严重的公共卫生挑战。其中登革热尤为突出，2023年美洲地区记录超过300万例感染，巴西约占80%。2024年巴西仍为登革热流行区，死亡人数达6239例，较2023年增长四倍。传播主要发生在城市地区，因埃及伊蚊（Aedes aegypti）的嗜人性行为，且受气候因素（如降雨和温度）影响，疫情与季节变化和人口密度相关。

由于登革热无特异性治疗手段，感染预防成为最优策略，传统上依赖环境、化学和生物干预。世界卫生组织（WHO）强调登革热疫苗的研发与实施是减少病例和实现控制的重要工具。巴西国家免疫计划（PNI）与统一卫生系统（SUS）整合，被公认为全球疫苗接种覆盖率的典范。近期，巴西成为首个通过公共系统提供登革热疫苗TAK-003（QDenga?）的国家。该四价减毒活疫苗针对所有四种病毒血清型，尤其强调DENV-2。WHO建议用于6-16岁儿童，因其对重症形式更脆弱，死亡风险较高。

尽管疫苗在个体免疫、社区保护和医疗系统缓解方面具有重要性，登革热疫苗的进展仍在发展中。先前研究表明，有效应对病毒取决于气候变化、社会、政治和经济因素，需政府与社会以整体和战略方式处理。然而，较少研究分析QDenga?疫苗在媒介控制中的影响，考虑区域和地方特异性以及目标人群。

登革热的负面影响还体现在公共卫生成本上，症状病例增加导致系统过度拥挤和费用上升。病例激增和环境影响的严重性证明了快速病毒控制策略的必要性。此外，理解巴西圣保罗市的登革热流行动态至关重要，该市病例数显著，占全国登革热相关死亡的6%以上。本研究旨在探讨疫苗和社区因素在控制登革热病毒中的作用，为政府提供应对这些影响的机遇。具体而言，它考察了2024年圣保罗市在10-14岁儿童中启动TAK-003疫苗接种协议后的污染模式，结合流行病学和环境数据。理解儿童中的污染模式至关重要，因为他们更易感染，导致更严重的后果和更高的死亡风险。

本研究的贡献包括通过预测2024年疫苗接种协议实施后的症状和无症状病例，为政府和机构提供更全面和知情的巴西登革热动态视图。研究强调了更有效的预防和控制运动的重要性，考虑疫苗接种协议、社区意识和个人媒介控制行为。此外，它评估免疫是否有助于减少病例和登革热并发症，特别是在更脆弱的儿童中。这些发现与公共政策制定、项目管理和医疗保健服务提供相关，应对与登革热相关的公共卫生挑战。

材料与方法

数据与研究设置

选择圣保罗市进行进一步调查，因为它是巴西人口最多的城市，且在2024年报告了最高登革热病例数。收集了2024年每个报告日期的数据，因素包括总降水量、气温、全球辐射、湿度和风速。基于当前趋势，2024年登革热病例和死亡人数严重增长，两者在年初开始增加，在4月或5月达到峰值，然后在8月结束的后续月份降至较低水平。数据收集过程中实施了网络爬虫技术，从相关网站提取数据库。

提取后，原始数据经过针对性转换过程以确保可用性。对于登革热数据集，这涉及从原始数据集中提取相关变量并将某些字段翻译成英文以增强可读性。未执行额外的清理程序，如重复或缺失值检查。对于环境数据集，从气象站提取天气数据并使用站坐标的形状文件映射到城市级别，确保天气变量准确分配到各自位置，允许与登革热数据集有意义地整合。这些步骤简化了数据以进行分析，同时保留其原始结构和准确性。

2024年巴西仍为流行国，记录6239例死亡，较2023年增长四倍。先前文献指出，大多数登革热病例自限性且死亡率低，但患者未获得适当治疗或免疫力低时，可能发展为重症登革热疾病，死亡率高达20%。自2024年4月起，圣保罗在10-14岁儿童中实施了TAK-003疫苗接种协议。对于目标群体，2024年登革热病例较2023年增长5758.96%。尽管死亡率（0.02%）低于全年龄组（0.11%）和其他年龄组（0.12%），但儿童死亡人数较2023年显著增长（从0例报告死亡到6例）。10-14岁组的死亡率也从2023年到2024年增加。

总结而言，圣保罗市2023年和2024年数据比较表明，登革热疫情在报告病例数和死亡人数上大幅增长，研究2024年每日报告病例数以分析病毒传播规模更大的原因至关重要。2023年每日报告病例更分散，最大报告数低于50，无论全年龄组或10-14岁组。此外，巴西在2024年采用一种登革热疫苗，应以2剂方案接种，剂次间最小间隔3个月。因此，本研究使用2024年每日报告病例数建立模型，以解释登革热疫情的可能原因。

分析技术

本研究基于应用分析预测模型，采用整体方法整合临床和实验室数据及系统动力学理论，以审查登革热的感染、报告病例、住院患者和死亡。系统动力学理论由Jay Forrester于1961年首次提出，描述了社会系统中的反馈行为。通过纳入该理论，研究人员可以生成环境问题的因果结构，并识别导致系统中存在的动态行为的嵌入因素和反馈循环。

预测模型通过整合疫苗分布和环境变量（如温度和降雨量）信息进行扩展，以预测其对症状和无症状登革热病例、住院患者和死亡人数的影响。模型使用Anylogic软件建立，该软件用于验证、通信和理解系统动力学模型。

由于登革热是蚊虫传播给人的病毒感染，提议模型建立在“易感-暴露-感染-恢复”（SEIR）模型上，该模型广泛用于先前医学研究中的疫情爆发演示。在SEIR模型中，面临疫情的人群将从一阶段进化到下一阶段；即当疫情开始时，人们将从易感病毒开始，然后其中一些人将暴露于病毒并在潜伏后进化为感染患者。感染患者不会无限期保持感染状态，他们将要么恢复要么死于感染。最后，恢复患者有再感染风险，意味着他们的免疫力不会永久持续，他们将再次变得易感病毒。

在结合巴西登革热疫情背景使用系统动力学理论实现SEIR模型时，旨在强调疫情发展不是静态的。当政府发布登革热病例数时，不能单独用于评估该地区登革热疫情的严重性，原因如下：首先，感染的人不会总是保持感染，因为他们最终会转移到恢复或死亡状态。报告登革热病例以及恢复和死亡人数都应被考虑用于评估。其次，报告登革热病例数不等于真实感染数，因为大多数无症状患者不会接受检测并成为报告病例。第三，虽然轻度登革热通常死亡率较低（<1%），当及时诊断并用正确医疗方法治疗时，两种更严重的登革热疾病——登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）——治疗下死亡率可达2-5%。此外，对于这两种严重情况，未治疗时死亡率可高达20%的重症感染患者。

由于登革热疫情的严重性，各国已开始采用疫苗接种以减少登革热病例和死亡。然而，疫苗接种采用后时间相对较短，因此使用当前报告病例和死亡人数更难以评估和预测疫苗接种政策的影响并促进未来政策制定。考虑到所有三个原因，扩展了Wang等人的模型，以模拟、预测和可视化疫苗接种对登革热疫情的长期影响。

首先，解释模型如何设计有库存（显示为矩形）、流（显示为直箭头）、依赖链接（显示为曲线箭头）和参数（如感染性和蚊子密度）。库存代表登革热患者的不同状态。连接两个库存的流是人们从一个阶段变化到另一个阶段的速率。依赖链接连接参数和流，并为每个流定义公式，以便模拟不同参数如何影响每个流并进一步改变每个库存。除了描述一个人从易感登革热病毒到暴露于病毒的基本库存外，使用症状和无症状库存来表明感染的人可能显示或不显示症状。

感染的人显示症状后，可能接受检测并成为报告登革热患者，或可能未接受检测并等待几天恢复。大多数感染的人可能恢复而不知自己感染登革热病毒，因为他们不会接受检测和确认为报告患者。也有可能，尽管机会轻微，无症状感染的人也可能接受检测并报告为登革热患者。考虑到感染的人可能做出的可能决策，将症状和无症状库存都与报告和未报告库存连接。报告和未报告登革热患者都可能恶化条件并需要住院以获得适当治疗，因此两个库存都与住院库存连接。住院患者将有两种可能结果：恢复或死亡，这两种结果对于未住院者同样可能。恢复登革热患者可能再感染，因为病毒有不同血清型。因此，在模型中，恢复块与易感块连接，有一个流箭头代表这种可能性。

如先前研究所示，登革热患者可能发展严重症状——登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）——死亡率高得多。扩展了Wang等人的预测模型以纳入这些潜在后果，考虑住院和非住院患者。再感染时，他们可能面临发展严重登革热症状的更高风险，因为有四种登革热病毒，他们可能感染与先前感染不同的病毒。将可能再感染结果——发展严重症状且死亡率更高——加入模型。当患者恢复，他们可能返回易感组，并可能再次感染相同类型登革热病毒，但有机会感染其他三种类型并发展严重登革热症状，并可能因此死亡。将这一考虑加入模型将不可避免地增加登革热总死亡人数，因此政府应采取措施减少再感染的可能死亡。

避免蚊虫叮咬无疑是预防登革热感染的有效措施。疫苗接种也被WHO推荐作为减少登革热传播的综合策略，与媒介控制、适当病例管理、社区教育和社区参与一起。当前批准的登革热疫苗接种是Dengvaxia?（CYD-TDV）和Qdenga?（TAK-003）。CYD-TDV是首个获许可的登革热疫苗但未广泛采用，因为它要求只有先前感染过登革热病毒的人才能接种。TAK-003作为第二个获许可的登革热疫苗，不需要先前感染，并已在巴西用于10-14岁目标组。尽管10-14岁报告登革热病例数相对全年龄报告病例数较小，系统动力学模型可用于模拟和解释疫苗接种政策采用后的可能结果。

因此，模型设计表明疫苗接种可帮助保护目标易感人群，以便一组免疫的人在感染登革热病毒前获得抗体。显示当疫苗接种开始管理时，一组易感人从易感库存流向免疫库存，表明他们可以在一段时间内受疫苗保护。声称抗体保护持续时间后，免疫人群将流回易感库存并再次有感染风险。每天管理的疫苗数量设计为可调参数，它将影响累积免疫人数并降低感染人数。此外，疫苗接种策略还可保护已感染并恢复登革热的人，并可降低那些再感染患者发展严重登革热症状和死亡的风险。因此，当估计疫苗接种结果时，不仅观察疫苗接种对每日报告新登革热病例、未报告登革热病例、住院死亡患者（那些首次感染后后来在医院死亡）和非住院死亡患者（那些首次感染后后来未在医院死亡）的影响，而且关注再感染患者并发展严重登革热疾病并最终死亡。

参数操作化

提议模型的一个重要特点是包含多个可调参数以模拟不同水平的变量如何影响登革热病例和死亡人数。影响可能不同，这意味着当某个参数的水平变化时，可以观察到登革热病例或死亡人数的变化。此外，某个变量可能受另一个变量影响。例如，包含感染性参数作为变量，可以影响多少人从易感变为暴露，而感染性可能受不同变量影响。

如先前文献所示，两种蚊子是登革热病毒最重要的媒介，它们的存在和种群规模可能显著受环境变量如温度、降雨和相对湿度影响。遵循先前文献，温度（20-35°C，最佳25-30°C）加速蚊子发育（7-10天到成年）和病毒复制（8-12天外潜伏期）。适度降水（50-200 mm/月）维持繁殖地而不冲刷幼虫，而相对湿度（60-80%）增强蚊子存活和叮咬活动。全球辐射强化热条件，进一步加速传播。Descloux等人指出强风可能限制蚊子飞行和喂食，减少它们传播病毒的能力。因此，将这些显著影响登革热病例的天气变量纳入感染性参数以捕捉它们对病毒传播的影响。

先前文献还指出更多社会经济因素，如人口、城市化、获得新鲜饮用水和公共卫生支持，可能影响登革热疫情，因此旨在消除这些因素的影响，仅关注环境因素。为了做到这一点，选择一个城市，因为不同州的城市有显著不同的环境特征。收集了圣保罗市2024年每个报告日期的数据。然后，使用R进行多元线性回归。多元线性回归中的因变量是每日报告登革热病例数，五个自变量是温度、湿度、降水、全球辐射和风速，因为它们在先前研究中被指示为登革热病毒传播的重要影响者。检查了五个变量中每对之间的相关系数，未发现显著相关性。经过必要检查后，执行了多元回归分析。

从回归分析中，发现风速不显著影响圣保罗市每日报告登革热病例数。然而，变量如降水、温度、全球辐射和湿度以不同方向显著影响每日报告病例数，因此将这些因素作为参数加入模型。显著影响登革热结果的四个环境变量以回归模型中计算的平均值输入模型以模拟模型年。它们设计为可调参数，以便模型可以调整以模拟不同年份和不同位置的各种天气条件。

结果与讨论

使用各种可调参数建模以模拟2024年圣保罗市10-14岁组的登革热传播。2024年上半年数据用于训练系统动力学模型，并使用2024年下半年数据进行验证。模型的价值观和运行模型的公式包含在表格中。采用两种场景检查模拟模型的结果。

在第一种场景中，模拟了2024年圣保罗市10-14岁组无疫苗接种策略帮助下的登革热结果发展，并将模拟结果与每日报告登革热病例比较，指出了模拟和报告数字之间的差异。在第二种场景中，在同一组上模拟了疫苗接种策略，并观察了模拟和报告数字之间的差异以寻求可能解释。使用均方根误差（RMSE）评估模型输出和观测数据之间的差异，这是一种常见统计度量，以说明通过调整疫苗接种策略模型拟合更好。

场景1：无疫苗接种策略

根据2022年巴西人口普查，圣保罗市有670,931名10-14岁儿童，该数字作为系统动力学模型中的总人口纳入。对于该特定组，2024年每日报告登革热病例数显示。该组的报告死亡人数为6。模型经过微调，并模拟了10-14岁组从2024年1月1日起365天的每日报告登革热病例。从模拟结果中，做出以下观察。首先，模拟结果捕捉了2024年每日报告登革热病例的趋势。模拟每日报告病例从年初开始增加，并在第120天后达到峰值，接近700，然后在峰值后下降，模拟每日报告病例在一年剩余时间维持在较低水平，低于100例每天。

当在同一图表中比较模拟结果和报告每日病例数时，更直接评估模拟模型的性能。从比较图表中，可注意到模拟结果的橙线可以模仿每日报告新病例的真实趋势，但模拟趋势和真实趋势之间的差距从2024年第120天开始增长。从第120天到2024年底，模拟每日报告病例都高于报告每日病例。模型模拟结果和观测每日报告病例数之间的差异可以通过RMSE评估，场景1的计算RMSE为158.38。增长差距不一定意味着模拟模型有故障，但可能表明可能有某些因素或控制从2024年第120天左右开始影响真实报告病例数。

场景2：有当前疫苗接种策略

根据圣保罗市卫生部门，该市于2024年4月4日开始其疫苗接种策略，目标组为10-14岁。疫苗分布于2024年3月28日，该市收到185,989单位批准登革热疫苗。关于每天管理多少疫苗的进一步数据尚未公开可用，且疫苗接种的保护效果仍未知，因为策略相对新采用。使用系统动力学模型和一些假设来估计对报告登革热病例和死亡的影响，以及那些未报告数字，以提供疫苗接种对疫情影响的更全面图景。

首先，假设疫苗以每天1000单位管理到目标组，总分布疫苗可在略多于6个月或190天内使用。为了反映模型中预期的疫苗接种保护，疫苗预计直接将一组易感人移动到免疫块，以便免疫的人可以在一段时间内无登革热病毒。当前医学研究表明TAK-003登革热疫苗在管理后一年对病毒学确认登革热（VCD）有效80.2%，因此约80%免疫的人将遭受非常低的登革热感染风险至少一年。TAK-003疫苗还可以降低住院病例，且在第二剂后4.5年内对导致住院的VCD有效84.1%。为了反映模型中的这种效果，设计一旦疫苗接种开始，恢复患者再感染严重症状的速率将降低。

在模型中，设置以下参数以模拟圣保罗市当前疫苗接种政策：总人口为670,000，约该市10-14岁儿童数；疫苗在模型时间第90天开始管理，每天1000单位，疫苗接种政策持续190天；190天后，将不再管理疫苗；对于接种疫苗人群和恢复患者，他们可以受抗体保护180天，180后可能再次易感病毒；恢复患者再感染并发展严重症状的速率将通过疫苗接种政策降低。其他参数保持与无疫苗接种政策相同。然后再次运行模型并使用时间图表观察疫苗接种政策采用后的结果。

首先，检查报告每日新病例并在同一图表中比较新模拟结果与报告每日病例。接种疫苗接种政策后，可观察到模拟每日报告病例的趋势仍然与实时报告病例相似，但无疫苗接种政策模拟中显示的较大差距减少，且模拟每日报告病例更接近实时报告病例在第200天后。模拟输出趋势的变化也可以通过RMSE的不同结果说明。再次执行RMSE与新模拟结果和观测，新RMSE为365天观测窗口的118.83。可注意到，当疫苗接种模拟开始时，每天疫苗分布是唯一改变的参数；而其他参数值保持相同，合理得出结论模拟每日报告病例更好地反映了真实情况，因为模拟疫苗接种政策。模拟结果表明当前疫苗接种政策确实帮助降低了目标组的报告病例数。

指出当前疫苗接种政策仅覆盖部分目标组（约30%10-14岁儿童接种疫苗），且疫苗接种在首次管理190天后停止。还模拟了如果市政府下一年不继续为目标组接种疫苗会发生什么。说明了当前疫苗接种政策下2年窗口内模拟报告每日病例数趋势。由于只有一部分目标组接种疫苗，可注意到报告病例数在第二年再次增加，最高每日报告病例数超过300。尽管最高每日病例数不如前一年高，但模拟结果表明市政府应准备控制措施以应对下一年登革热疫情的另一次打击。

模拟模型还可以预测进展到致命结果的登革热病例数。它可以使用死亡人数来展示疫苗接种的影响。由于10-14岁年龄组登革热死亡率低，年底总死亡人数更容易观察 compared to daily reported deaths. 假设无疫苗接种政策，2024年模拟总报告登革热死亡将为11，而对于疫苗接种目标组，现实中报告死亡为6。模拟和现实之间的差异可能表明疫苗接种在目标组帮助减少传播并降低致命结果的可能性。

在使用模型模拟当前情况与疫苗接种策略并预测每日报告登革热病例的未来发展后，继续使用时间图表说明疫情的隐藏部分——未报告登革热病例。如WHO所示，并非所有国家都有强大的检测和报告系统，当前登革热发展可能被低估。使用时间图表可视化当前疫苗接种政策下报告登革热病例和实际登革热病例之间的差异。x轴代表2024年1月1日后的天数，y轴代表每日新登革热病例数。两条线表明每日报告登革热病例数和未知每日登革热病例数随时间的发展。使用时间图表，观察到尽管两条线的趋势在700天模拟窗口内非常相似，但未知每日病例线始终高于代表报告每日病例的线，且两组每日病例数之间存在大差距。两组都在第120天左右达到峰值数。每日报告登革热病例达到500，未知每日病例数同时高达近2200。两组在峰值后开始减少，并在250天后都达到低水平。然而，可注意到两组在550天后再次增加并达到另一个峰值。

使用提议系统动力学模型模拟圣保罗市两种场景下的不同登革热疫情结果。第一种场景模拟了无疫苗接种帮助下的登革热结果发展，而第二种场景模拟了有当前疫苗接种政策的不同结果。不同结果强调了当前疫苗接种政策在目标组有效，它帮助减少登革热传播，因此更少人感染病毒，更少感染导致更少疾病死亡。下一年的结果还表明圣保罗市应持续订购疫苗以使更多儿童免疫。此外，WHO建议在高登革热传播强度国家使用TAK-003于6-16岁儿童，因此市政府还应考虑扩大目标组以包括更多儿童在疫苗接种策略中。

结论

本研究应用预测模型分析疫苗接种和社区因素在控制登革热病毒中的作用。通过分析2024年巴西圣保罗市数据这样做。应用分析预测模型找出每日报告登革热病例和实际感染之间的差异。还使用模型可视化疫苗接种对每日报告病例数的影响，因为如果目标组无疫苗接种，每日病例本应更高。最后，在模型中包含不同环境变量作为可调参数，以便模型可以调整以估计这些环境变量的不同影响。模拟表明未知每日报告登革热患者数始终高于每日报告病例数，达到显著峰值。这些结果证实了圣保罗疫情观察，其中2024年病例大幅增加，并揭示国家中存在大量未报告和未治疗的无症状病例，这可能令人担忧，并应在定义公共政策时考虑。

预测模型允许评估恢复患者的额外风险、再感染及其后果，包括发展严重病例如登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）的可能性。这强化了公共卫生政策的重要性，不仅关注初始预防，而且缓解再感染，特别是在有多病毒血清型循环的地区。这表明公共疫苗接种（预防）政策必须持续和一致以长期控制疾病。发现表明预防模型的应用对决策重要，因为它识别对登革热控制有最大影响的关键因素。该估计帮助制定行动计划和策略，专注于基本因素，提高效率并降低成本。

研究限于圣保罗市，以及2024年包括10-14岁儿童的登革热病例数据。这捕捉了疫苗接种覆盖的初始阶段和当前疫苗接种政策指定的目标人群。需要更长时间和对应演化疫苗接种政策的不同年龄组的研究。未来研究还可以将来自不同城市的显著社会经济因素纳入模型，定义因素与登革热结果的关系，并预测可能登革热结果。确定几个流行区的场景以确定国家优先区域也很重要。