综述：白细胞介素-36：动脉粥样硬化的新型治疗靶点

本综述系统总结了白细胞介素-36（IL-36）在动脉粥样硬化（AS）中的最新研究进展，重点阐述了其通过介导血管炎症、胆固醇代谢异常、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成及自噬失调等机制促进AS发生发展，为心血管疾病（CVD）防治提供了新的潜在治疗靶点。

　　

Structural features of IL?36

白细胞介素-36（IL-36）是白细胞介素-1家族的重要成员，包含三种促炎激动剂——IL-36α、IL-36β、IL-36γ，以及一种天然拮抗剂IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）。其基因簇位于人类染色体2q13区域，与IL-1基因座具有高度保守的基因组结构。人和小鼠的IL-36序列同源性达54%–91%，表明其在进化过程中高度保守。IL-36细胞因子需经蛋白酶切割激活后才能与受体结合，发挥生物学功能。

IL-36R signaling

IL-36通过与其特异性受体IL-36R（又称IL-1Rrp2或IL-1RL2）结合激活下游信号通路。该受体为膜结合蛋白，包含三个细胞外免疫球蛋白（Ig）样结构域和一个胞内Toll/IL-1受体（TIR）结构域。配体结合后招募辅助受体IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），形成功能性信号复合物，进而激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键炎症通路，诱导多种促炎因子和趋化因子表达。

Role of IL?36 in atherosclerotic cardiovascular diseases

临床研究发现，冠状动脉疾病（CAD）患者血清IL-36水平显著升高，且与冠状动脉狭窄程度、氧化应激标志物（如丙二醛）及抗氧化酶活性密切相关。动物实验进一步证实，IL-36缺失可减轻动脉粥样硬化病变程度，降低斑块内炎症细胞浸润和促炎因子表达。这些证据表明IL-36在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生发展中起关键推动作用。

IL-36 facilitates the development of atherosclerosis via multiple mechanisms

IL-36通过多维度机制驱动动脉粥样硬化进程：其一，介导持续性血管炎症反应，激活内皮细胞和巨噬细胞，促进单核细胞黏附与迁移；其二，诱导异常血管生成，导致斑块内新生血管形成增加斑块不稳定性；其三，干扰胆固醇代谢，加速泡沫细胞形成；其四，促进中性粒细胞胞外诱捕网（NET）过度形成，加剧血栓形成和炎症反应；其五，破坏自噬稳态，影响细胞代谢废物清除与能量平衡。这些机制相互交织，共同促进动脉粥样硬化发生与发展。

The therapeutic strategies to inhibit IL-36 expression

针对IL-36信号通路的治疗策略主要包括：使用IL-36R特异性单克隆抗体（如MAB92）阻断受体激活；利用IL-36Ra拮抗天然激动剂作用；开发小分子抑制剂靶向下游信号分子；以及通过基因编辑技术调控IL-36表达。这些干预手段在动物模型中已显示出显著抗动脉粥样硬化效果，包括减轻斑块负荷、改善血管功能和降低炎症水平，展现出广阔的临床转化前景。

Conclusions and future directions

IL-36作为新兴的炎症调控因子，在动脉粥样硬化中的作用机制日益明确，但其免疫调节功能具有背景依赖性。未来研究需进一步明确不同细胞类型中IL-36信号的时空特异性，探索其与其它细胞因子网络的交叉对话，优化靶向治疗策略并推动临床前研究向临床应用转化。此外，利用多组学技术和人工智能手段解析IL-36信号网络，将有助于发现更精准的治疗靶点和生物标志物。