综述：ALKBH5：癌症铁死亡调控中的双刃剑：一篇综述

本综述系统探讨了ALKBH5在癌症铁死亡（Ferroptosis）调控中的双重角色。作为关键m6A去甲基化酶（Eraser），它通过调控靶基因mRNA稳定性、翻译及剪接，在多种恶性肿瘤中既可抑制亦可促进铁死亡。文章整合了组织特异性通路（如ALKBH5/Nrf2、ALKBH5/GCLM）与治疗策略，为靶向ALKBH5-铁死亡轴提供了新视角。

　　

铁死亡的定义与关键生化特征

铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，以脂质过氧化产物的病理性积累为特征。这种细胞死亡模式在形态上表现为线粒体嵴消失、线粒体收缩伴膜密度增加等独特变化。其生化核心是铁代谢紊乱与抗氧化系统（如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4））失效导致的氧化应激爆发。

ALKBH5的结构特征与催化机制

ALKBH5是一种依赖Fe²⁺和α-酮戊二酸（2-OG）的m⁶A去甲基化酶，其催化结构域包含Fe²⁺结合位点（His204、Asp206、His266）和2-OG结合位点。该酶通过双链β-螺旋（DSBH）核心结构实现RNA去甲基化功能，其核定位信号（NLS）介导其进入细胞核发挥作用。

ALKBH5/NRF2/HO-1/GPX4/铁死亡通路

在下咽鳞状细胞癌（HPSCC）中，ALKBH5高表达通过去甲基化作用稳定NRF2 mRNA，激活HO-1表达，进而增强GPX4活性，抑制铁死亡。相反，在胶质母细胞瘤（GBM）中，ALKBH5通过降解GCLM mRNA削弱谷胱甘肽合成能力，促进铁死亡发生。这种组织特异性调控揭示了ALKBH5功能的环境依赖性。

ALKBH5/FSP1/铁死亡调控轴

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）作为新兴的铁死亡抑制因子，其表达受到ALKBH5的直接调控。ALKBH5通过去除FSP1 mRNA的m⁶A修饰，加速其降解，从而解除对铁死亡的抑制作用。这一通路在治疗抵抗性癌症中尤为重要。

结论与展望

ALKBH5作为铁死亡的核心环境依赖性调节因子，其功能取向取决于肿瘤类型特异性底物、微环境信号和表观遗传背景。该综述提出了靶向ALKBH5-铁死亡轴的临床转化策略，包括小分子抑制剂、RNA靶向治疗和联合治疗方案，为克服治疗抵抗提供了新思路。