GLP-1受体激动剂在肥胖型射血分数保留心衰（HFpEF）中的心血管保护作用与“肥胖悖论”的再审视

本综述系统分析了GLP-1 RAs（如司美格鲁肽和替尔泊肽）在肥胖型HFpEF患者中的疗效与机制。研究显示，这类药物不仅能显著减轻体重（-8.4%至-11.6%）、降低炎症标志物CRP（-36%至-42%）和心肌应激标志物NT-proBNP（-18%至-23%），还能改善运动耐力（6MWD增加17.1–20.3米）和生活质量（KCCQ-CSS评分提高6.9–7.8分），同时减少心衰住院风险（HR 0.27–0.62）。这些发现挑战了“肥胖悖论”的传统观点，为HFpEF的代谢干预提供了新方向。

　　

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种复杂的心血管疾病，约占所有心衰病例的一半。其病理生理机制涉及系统性炎症、内皮功能障碍、氧化应激和心脏重构等多个方面。近年来，肥胖已被确定为HFpEF的重要驱动因素，但有趣的是，一些观察性研究发现了所谓的“肥胖悖论”，即肥胖的HFpEF患者在某些情况下反而表现出更好的生存率。这一现象引发了广泛的研究兴趣。

glucagon样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide），最初是作为降糖药物开发的。它们通过模拟体内GLP-1的作用，不仅有效控制血糖，还能促进体重减轻、抑制炎症反应并改善内皮功能。基于这些多效性，研究人员开始探索其在HFpEF，特别是肥胖相关HFpEF中的治疗潜力。

本综述的方法学严格遵循了系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南。研究人员检索了从2015年1月至2024年12月期间PubMed、Embase等多个主要数据库中的相关文献。纳入标准包括评估GLP-1 RAs在成年（≥18岁）肥胖（BMI ≥30 kg/m2）HFpEF（射血分数≥45%）患者中疗效的研究。最终，18项研究被纳入分析，涵盖了超过22,000名参与者。

研究结果显示，GLP-1 RAs对HFpEF的益处体现在多个层面。在抗炎作用方面，司美格鲁肽将C反应蛋白（CRP）水平降低了36%至42%，而替尔泊肽也实现了34.9%至37.2%的降低。这种强大的抗炎效应与患者症状和生活质量的改善密切相关。

在减轻心肌应激方面，生物标志物N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的降低尤为显著。司美格鲁肽治疗使NT-proBNP水平下降了18%至23%，明确指示了心肌壁应力的减轻。替尔泊肽也展现了类似的效果。

更重要的是，GLP-1 RAs还带来了心脏结构和功能的积极重塑。一项超声心动图子研究发现，司美格鲁肽治疗52周后，患者的左心房体积减少了6.13毫升。同时，反映心脏舒张功能的指标E/e′比值也显著改善。替尔泊肽的磁共振成像（CMR）子研究则发现，它能使左心室质量减少11克，并减少心周脂肪45毫升，这些变化直接反映了心肌重构的改善。

临床结局的改善是最终检验疗效的硬指标。GLP-1 RAs一致地降低了心衰住院风险。在STEP-HFpEF试验中，司美格鲁肽将心衰住院风险降低了73%（HR 0.27）。规模更大的SELECT试验报告其风险降低21%（HR 0.79），并显著减少主要不良心血管事件（MACE）（HR 0.72）。SUMMIT试验显示，替尔泊肽将心血管死亡或心衰恶化风险降低了38%（HR 0.62）。

患者的功能状态和生活质量同样得到大幅提升。六分钟步行距离（6MWD）平均增加了17.1米至20.3米，达到了临床意义的改善程度。堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）平均提高了6.9至7.8分，超过了公认的临床最小重要差异阈值。此外，药物还带来了显著的体重减轻（8.4%至11.6%），并且减少了患者对袢利尿剂的需求（最高减少17%）。

一个核心的讨论焦点围绕“肥胖悖论”展开。本综述发现，GLP-1 RAs带来的益处在不同BMI亚组（肥胖与非肥胖）中是一致的，并未出现交互作用。这表明，通过药物诱导的受控体重减轻，能够在消除肥胖相关代谢负担的同时，保留其可能带来的血流动力学优势，从而化解了“减肥可能有害”的担忧。

当然，不同GLP-1 RA药物和不同试验之间存在一定的异质性。例如，替尔泊肽因其双重（GLP-1/GIP）激动机制，在体重减轻和心脏结构改善方面似乎表现出更强的效应。试验的样本大小、随访时间和纳入人群的合并症差异也是异质性的来源。

展望未来，研究人员指出几个重要方向。首先，需要更大规模的Meta分析来进一步确认这些发现，并应用更先进的统计方法控制潜在偏倚。其次，应探索 beyond BMI 的肥胖指标，如身体圆润指数（BRI）和身体形状指数（ABSI），以更精确地评估肥胖相关的健康风险。再者，多项正在进行中的临床试验（如NCT05878912, NCT05942287）将继续为GLP-1 RAs在HFpEF中的作用提供高级别证据。最后，深入的机制研究至关重要，应着重探索GLP-1 RAs如何影响心周脂肪、心肌能量代谢和特定分子信号通路，从而阐明其心脏保护作用的深层原理。

综上所述，GLP-1 RAs通过其多重作用机制——抗炎、减轻心肌应激、促进心脏逆向重构和改善功能结局——为HFpEF，特别是肥胖表型的HFpEF，提供了一种极具前景的治疗策略。它们的作用挑战了对“肥胖悖论”的简单理解，推动着心衰管理向针对代谢病因的精准治疗模式转变。