肠道菌群与膜性肾病：分子机制与天然产物治疗策略的新视角

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：Gut Microbiota and Membranous Nephropathy: Novel Molecular Mechanisms and Natural Product Therapeutic Strategies

本综述深入探讨了肠道菌群通过肠-肾轴在膜性肾病（MN）发病机制中的关键作用，系统阐述了靶向微生物群的创新治疗策略（如益生菌、FMT、中药）如何通过调节免疫炎症（如Th17/Treg平衡、NF-κB通路）和改善肠道屏障功能，为MN的精准诊疗提供了新思路。

　　

引言

膜性肾病（MN）作为一种常见的肾小球疾病，以肾小球基底膜增厚和上皮下免疫复合物沉积为主要特征。根据病因可分为原发性MN（pMN）和继发性MN（sMN），其中约80%的病例为病因未明的pMN。患者常表现为蛋白尿、血尿等症状，随着肾小球损伤的进展，肾功能逐渐下降，严重时可并发肾静脉血栓、肺栓塞等，最终进展至终末期肾病（ESRD），严重影响患者健康及预期寿命。当前MN的临床治疗方案包括针对低风险患者的支持性护理（如ACEI/ARB）和中高风险患者的免疫抑制治疗（如利妥昔单抗RTX、钙调神经磷酸酶抑制剂CNIs、环磷酰胺CTX联合糖皮质激素），但这些疗法均面临疗效不佳和副作用明显的双重挑战。

近年来，随着肠-肾轴研究的深入，肠道菌群在肾脏疾病中的作用备受关注。研究表明，MN患者存在肠道菌群失调，其组成和功能发生显著改变，可能通过免疫调节机制影响肾脏病理的发生与发展。菌群代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）、外膜囊泡（OMVs）和脂多糖（LPSs）等，成为介导肠道菌群与疾病关联的重要桥梁。针对菌群的创新治疗策略，特别是益生菌补充、粪菌移植（FMT）、标准化中药（TCM）方剂和精准益生元给药，逐渐被认为是MN管理中有前景的干预措施。

当前MN的诊断与治疗方法

MN的全球发病率呈上升趋势，尤其在中老年人群中。临床诊断需结合详细病史、尿液分析（评估蛋白尿、血尿）、血清学检测（如肌酐、尿素氮、PLA2R抗体）以及肾活检（诊断金标准）。肾活检可见肾小球基底膜弥漫性增厚，上皮下区域有以IgG4为主的免疫复合物沉积，光镜下呈现“钉突”样结构。足细胞结构损伤表现为足突融合、萎缩或脱落，进而破坏肾小球滤过膜完整性，伴少量T细胞、B细胞浸润。根据肾小球基底膜的病理变化，MN主要分为四期：Ⅰ期（早期沉积）、Ⅱ期（钉突形成）、Ⅲ期（基底膜重塑）、Ⅳ期（终末期）。不同分期和风险等级（基于尿蛋白排泄量和肾功能）对应不同的治疗推荐，如低风险患者主要采用支持性护理，而中高风险患者需加用免疫抑制治疗。

然而，现有诊断方法存在一定局限性：蛋白尿严重程度和持续时间个体差异大，影响诊断准确性；PLA2R抗体检测在不同人群中的敏感性和特异性可能不同，存在假阳性可能；肾活检作为有创操作，可能引发肾内出血、动静脉瘘等严重并发症。因此，探索MN新的诊疗策略具有重要临床意义。

MN的发病机制

MN的发病机制复杂，涉及多因素共同作用，主要包括免疫复合物形成、补体系统激活、炎症反应、细胞因子作用及免疫细胞浸润等，这些因素协同损伤肾小球滤过膜，导致肾功能进行性下降和一系列并发症。

自身免疫

MN是一种抗体介导的自身免疫性疾病，核心机制是自身抗体与肾小球足细胞上的靶抗原结合，形成免疫复合物。这些复合物主要由IgG（以IgG4亚型为主）组成，可激活细胞内信号通路，导致细胞增殖、炎症和纤维化。最常见的靶抗原是磷脂酶A2受体（PLA2R），约80%的pMN患者存在抗PLA2R自身抗体。近年来，还发现了更多靶向特定抗原的自身抗体，如外生骨疣蛋白1/2（EXT1/EXT2）、信号素3B（SEMA3B）、原钙粘蛋白7（PCDH7）、神经细胞粘附分子（NCAM1）和原钙粘蛋白FAT1等。靶抗原的研究对于开发新型抗原特异性或表位特异性疗法至关重要。

足细胞损伤

足细胞是附着于肾小球基底膜外表面的特殊细胞，与血管内皮细胞和基底膜共同构成肾小球滤过屏障，对维持肾脏选择性滤过功能至关重要。足细胞可表达主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类抗原，摄取可溶性和颗粒性抗原，激活CD4⁺ T细胞，并通过MHC I类分子参与外源抗原的交叉呈递给CD8⁺ T细胞。在pMN中，抗PLA2R1的IgG4抗体激活补体系统，形成膜攻击复合物（MAC），导致足细胞损伤，进而破坏滤过屏障完整性，出现蛋白尿，最终发展为MN。针对足细胞激活蛋白的靶向治疗策略具有巨大潜力，但由于当前技术能力所限，这些方法尚未在临床应用中取得突破性进展。

肠道菌群

随着肠-肾轴研究的深入，肠道菌群在肾脏疾病中的重要作用日益受到重视。研究表明，MN患者存在肠道菌群失调，其组成和功能发生显著改变。CKD患者通常表现出α多样性和β多样性的显著降低，反映肠道微生物群落多样性和复杂性下降，生态系统稳定性减弱。MN患者作为CKD的一种类型，表现出类似的肠道菌群特征，具体表现为厚壁菌门和拟杆菌门丰度降低，变形菌门显著增加，有益菌属如毛螺菌属（Lachnospira）和粪杆菌属（Faecalibacterium）明显减少。

肠道菌群失调在MN发病机制中的作用可能源于其对宿主免疫系统的影响：触发免疫反应和炎症细胞因子释放，从而加剧肾损伤。菌群失调导致的肠道屏障功能破坏，使肠黏膜通透性增加，有害物质如脂多糖（LPSs）更易进入血液。这些物质激活全身炎症反应，增加肾脏负担，最终导致肾功能障碍。例如，脂多糖可与Toll样受体4（TLR4）结合，诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-17等炎症介质释放，进一步放大肾脏炎症反应。这些炎症细胞因子在肾脏病理中的有害作用进一步表现为Th17细胞招募，诱导蛋白尿和肾小球中性粒细胞浸润等症状，这些都是MN典型的临床表现。从肠道菌群角度探讨MN机制是一个新兴方向，多数研究仍处于起步阶段，许多提出的机制是从CKD临床表现推断而来，缺乏直接实验证据，且鉴于肠道菌群调控机制的复杂多样性，全面理解其作用仍任重道远。

肠道菌群在MN病程中的作用

肠道菌群组分及其产生的代谢物是介导菌群与疾病关联的关键桥梁。菌群产生的代谢物可破坏肠道免疫屏障，使机体处于慢性低度炎症状态，增加MN风险。相反，研究也表明许多有益代谢物能够抗炎、调节免疫、对肾脏发挥修复作用，有望成为MN的新型治疗策略。

短链脂肪酸（SCFAs）的作用

SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维产生的主要产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。研究表明，SCFAs具有多种生理功能，包括维持肠道健康、调节免疫反应、抗炎、抗肿瘤和调节代谢等。基于这些研究，可自然地将SCFAs与MN的发生发展联系起来。传统研究发现，产SCFAs菌属的耗竭可导致肾病患者更严重的免疫功能障碍，从而加重病情。动物实验和初步临床研究表明，外源性补充SCFAs（如丁酸钠）可降低蛋白尿和血清肌酐水平，显著减轻肾损伤，但其作用机制尚未完全阐明。

根据SCFAs在其他类型肾损伤中的研究，推测其可能通过多种潜在机制显著影响MN。研究表明，SCFAs通过抑制核因子κB（NF-κB）通路和激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，增加结肠短链脂肪酸受体GPR43浓度，减少促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生，从而减轻肾脏病理损伤。SCFAs还可通过调节AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路促进大鼠自噬，有助于清除受损细胞器和蛋白质，延缓肾纤维化进展。此外，SCFAs激活G蛋白偶联受体（如GPR109A和GPR43）调节免疫细胞活性，减少自身反应性T细胞活化，同时增强调节性T细胞（Tregs）分化，这些变化共同减轻足细胞和肾小管上皮损伤以及间质纤维化，可能缓解CKD患者的病理损害。通过增强肠上皮细胞紧密连接蛋白表达，SCFAs有效降低肠道通透性，抑制炎症介质和毒素易位进入全身循环，该机制可减轻全身炎症反应，从而对肾脏产生保护作用。目前，关于SCFAs在MN中作用及机制的研究相当有限，SCFAs与MN的直接关联需进一步研究。

OMVs和LPSs的作用

OMVs是革兰阴性菌分泌的膜包被纳米颗粒，在细菌生长过程中释放，由核酸、蛋白质、酶和LPSs组成，在毒素递送、免疫逃避、细胞间通讯和物质交换中起重要作用。LPS是内毒素的主要成分，可下调紧密连接相关蛋白（如occludin和ZO-1）的表达，破坏肠道屏障完整性。研究表明，LPS水平升高不仅对胃肠道有显著负面影响，也对其他器官产生重大影响。

近年来，研究人员深入研究了OMVs在MN中的作用。作为细胞间通讯的介质，OMVs可能在肾细胞间传递信号，从而影响肾脏的病理生理过程。研究发现，OMVs可激活巨噬细胞，诱导产生TNF-α、IL-6和IL-12p70等促炎细胞因子，该过程可能加剧肾脏炎症反应并导致肾小球损伤，这是通过激活caspase-11通路和随后释放LPSs诱导肾小管炎症所介导的。随着近年来肠-肾轴研究的深入，OMVs影响肾脏疾病的机制得到更系统阐述。

源自肠道菌群的OMVs可穿过肠道屏障，进入血液，最终到达肾脏等器官。这些OMVs可被肾小管上皮细胞内化，表面LPSs激活宿主免疫细胞（主要是巨噬细胞和树突状细胞）。此外，LPSs可与TLR4结合，触发NF-κB信号通路，诱导多种促炎细胞因子产生。这些细胞因子在肾脏内积累，加剧肾小球和肾小管的炎症反应。鉴于OMVs在肾脏炎症和损伤中的作用，抑制OMVs产生或阻断其下游信号通路可能成为MN的新型治疗策略。例如，使用多粘菌素B预先中和OMVs中的LPSs可显著减弱OMVs诱导的炎症反应。一些研究发现，使用CSF-1受体抑制剂GW2580耗竭巨噬细胞可显著降低LPS诱导的TNF-α水平，从而减轻肾损伤。此外，阻断LPS诱导的炎症信号通路（如JAK-STAT通路）可抑制肾纤维化。总之，OMVs与MN之间可能存在密切关联，OMVs有潜力作为MN的新型治疗靶点。未来研究应进一步探索OMVs在MN进展中的具体机制和临床应用价值。

基于肠-肾轴的MN诊疗策略

当前MN的常规治疗包括饮食和生活方式调整，以及利尿剂、ACEI或ARB、他汀类药物和皮质类固醇的对症药物治疗。然而，这些治疗方法一直难以解决疗效不佳和副作用（包括肝毒性和胃肠道损伤）的问题。随着对肠-肾轴研究的深入，从肠道菌群角度开发MN治疗策略已成为一个极具前景的研究方向。近年来，大量动物实验和临床研究表明，旨在改善肠道菌群的干预措施（如益生菌、益生元和FMT）可以预防和延缓肾功能恶化。

基于肠道菌群的MN诊断

研究确定了八种可用于有效评估MN风险的肠道菌群分类单元：振荡杆菌属（Oscillibacter）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、丁酸单胞菌属（Butyricimonas）、普雷沃菌属（Prevotella）、扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）、瘤胃球菌科UCG-003（Ruminococcaceae UCG-003）、芽孢杆菌目（Bacillales）和气单胞菌目（Aeromonadales）。这些生物标志物的发现对于指导MN的临床防治，特别是在早期诊断和个性化治疗方面具有重要前景。

基于肠道菌群的MN治疗

益生菌

世界卫生组织（WHO）将益生菌定义为当摄入足够量时，对宿主健康带来益处的活微生物，主要包括乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）。它们通常定植于人体肠道和生殖系统等部位，通过调节宿主菌群平衡发挥一系列生理功能，包括改善肠道健康、增强免疫系统、调节代谢和减少炎症等。近年来，关于益生菌对CKD（如糖尿病肾病和肾病综合征）影响的研究取得了令人鼓舞的进展。

研究表明，益生菌可能通过调节肠道菌群、减少炎症和改善肾功能等机制诱导有益效应。然而，益生菌在MN中的治疗潜力仍处于起步阶段，需要进一步探索。尽管益生菌在肾脏疾病中的治疗潜力得到认可，但现有研究主要集中于病理指标，对潜在机制的探索有限且肤浅。大多数研究在动物模型中进行，缺乏大规模、多中心、随机对照临床试验来验证益生菌的治疗效果。特别是在MN方面，系统研究仍然匮乏。未来研究应优先针对MN进行动物和临床研究，以确定有效的益生菌菌株或配方，并阐明其在治疗MN中的具体机制。此外，研究应关注益生菌对MN患者的长期预后影响及其在疾病不同阶段的潜在应用。

益生元

益生元是宿主不能消化但能选择性刺激有益肠道菌群生长和活动的物质，通常是可发酵膳食纤维，如果寡糖（FOS）、菊粉和半乳寡糖（GOS）。其主要功能是通过调节肠道菌群的组成和活动来促进宿主健康。随着肠-肾轴研究的深入，越来越多研究表明益生元具有有利调节肾功能的潜力。通过选择性促进有益菌（如双歧杆菌和乳杆菌）生长和抑制有害菌（如产气荚膜梭菌和大肠杆菌）增殖，益生元改善肠道菌群平衡，从而抑制尿毒症毒素和其他有害代谢物的积累，减轻肾损伤。

临床研究表明，益生元通过调节肠道菌群改善肠道屏障功能，从而降低尿白蛋白与肌酐比值（UACR）。另一项关于联合使用菊粉和益生菌的研究表明，合生元显著降低了肾病患者的高敏C反应蛋白（hs-CRP）和丙二醛（MDA）水平，同时增强了总抗氧化能力和总谷胱甘肽（GSH）水平，从而证明了其抗炎和抗氧化作用。鉴于MN也以炎症和显著蛋白尿为特征，这些发现表明益生元可能在改善MN病理状态中发挥重要作用。

其他肠道菌群治疗选择

FMT是一种将健康供体的粪便菌群转移到受体肠道的治疗方法，旨在重建肠道菌群。在CKD领域，FMT已显示出巨大潜力。近年来，FMT在肾脏疾病中的应用受到越来越多关注。研究表明，FMT联合ACEI或ARB治疗通过调节肠道菌群和代谢物，改善B细胞相关免疫失调，显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，且未观察到严重不良反应。尽管目前尚未进行专门针对MN的FMT研究，但鉴于MN与IgA肾病在病理上的相似性（如免疫功能障碍和炎症反应），FMT也可能对MN患者具有治疗潜力，病例报告也证明了这一点。

后生元是益生菌或肠道菌群代谢产生的生物活性物质，可调节宿主的生理功能。后生元在MN中的作用研究仍处于起步阶段。如前所述，后生元中的SCFAs可减少全身炎症反应。基于SCFAs在肾脏健康中调节功能的现有证据，可以合理假设SCFAs可能作为MN的新型诊断和治疗靶点。补充SCFAs或调节参与SCFAs合成代谢的肠道菌群（如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii和直肠真杆菌Eubacterium rectale）以增强SCFAs产量的策略，可能成为MN的新治疗方法。近期研究还发现磷壁酸作为具有潜在健康益处的后生元，这些化合物可以调节肠道菌群的代谢活动，激活免疫细胞，调节炎症反应，减少尿毒症毒素的产生。这些发现表明，包括SCFAs和磷壁酸在内的后生元可能在改善MN病理状态中发挥重要作用。作为一种新兴治疗策略，后生元在CKD中已展示出多种潜在治疗机制，包括抗炎作用、免疫调节和增强肠道屏障功能。这些机制为MN治疗提供了新视角。未来研究应专注于进行更多针对MN的临床试验和机制研究，以验证后生元在该疾病中的具体应用价值。

基于TCM的MN治疗

TCM在MN治疗中的作用主要是通过调节机体整体功能、减少蛋白尿和改善肾功能来实现。TCM在MN治疗中的作用可从两个方面来看：TCM复方和提取物，以及从肠道菌群角度探讨TCM的作用机制。

TCM复方与提取物

在TCM理论中，MN的病机本质以本虚标实为主，常伴有湿、湿热、湿浊。TCM通常采用具有益气养阴、活血化瘀功能的草药进行治疗。经典方剂如六味地黄丸、金匮肾气丸、五苓散和真武汤等常用。现代药理学研究也验证了这些TCM理论的合理性，并进一步探索了某些TCM方剂治疗肾脏疾病的机制。

研究表明，加味黄芪赤风汤（MHCD）对肾病大鼠具有肾脏保护作用。MHCD调节TLR4/髓样分化初级反应基因88（MyD88）/NF-κB信号通路中的关键靶点表达，从而通过抑制MCP-1和IL-6的表达减轻肾脏炎症，并通过抑制TGF-β1的表达改善肾纤维化。近期研究发现，黄芪和丹参的草药组合可通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（Ppara）/酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）/TGF-β1轴上调Ppara，从而调节脂质代谢、改善线粒体功能、减少细胞凋亡，改善环孢素A肾毒性。此外，从TCM中提取的活性成分也被证明在肾损伤中发挥重要作用。例如，人参的主要成分化合物K通过抑制循环抗dsDNA抗体和减轻全身炎症，减少MRL/Lpr小鼠的蛋白尿并保护足细胞超微结构。化合物K还通过使肾素和Synaptopodin的表达正常化，促进沉积免疫复合物的清除，从而恢复足细胞形态和运动能力。研究证明，五味子提取物通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路调节凋亡相关蛋白（cleaved-caspase-3、Bax和Bcl-2）和促炎因子（IL-6和TNF-α）的表达，从而改善糖尿病肾病大鼠的病理损伤和肾功能。

从肠道菌群角度探讨TCM在MN中的作用

TCM作为益生元治疗肾脏疾病的机制与肠-肾轴密切相关。既往研究发现，黄芪和槐花等TCM可降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增加乳杆菌相对丰度，减少梭菌科相对丰度，从而改善肠道屏障，进一步抑制肾脏氧化应激激活。研究进一步探讨了潜在机制，表明这两种TCM可通过下调Olfr78表达和上调GPR41表达，增强SCFAs的产生，抑制炎症因子释放，调节血压，最终导致肾损伤减轻。随后，在提取物水平也有相关研究进展。研究表明，黄芪活性成分黄芪甲苷IV（AS-IV）可抑制肠道通透性并改变菌群结构，增加罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）、印度伊格纳茨菌（Ignatzschineria indica）和葡萄糖布劳特氏菌（Blautia glucerasea）的丰度。其改善肾损伤的能力与柠檬酸循环、抗坏血酸和醛酸代谢、近端肾小管碳酸氢盐回收、糖酵解/糖异生、铁死亡和药物代谢-细胞色素P450等通路相关。

TCM在MN治疗中发挥多方面的作用，与西药互补，缓解症状、改善肾功能、减少蛋白尿、降低复发风险。尽管一些证据表明TCM可能通过调节肠道菌群间接增强免疫功能，从而为MN治疗提供辅助益处，但该领域的研究仍然有限。未来，探索TCM作为益生元与益生菌之间的相互作用对MN治疗具有重要潜力。

采用中西医结合综合方法作为MN干预措施的兴趣日益增长，旨在发挥两者优势，提高疗效，同时最大限度地减少免疫抑制治疗的众多副作用。一项荟萃分析表明，TCM作为辅助疗法对总体缓解率和治愈率产生有益影响，同时降低复发率和不良反应。这一初步探索表明TCM在MN领域具有广阔潜力，尽管仍需大规模高质量临床试验来证实其疗效。

结论与展望

本综述总结了当前对MN发病机制的理解，特别强调了肠道菌群的病理生理学贡献，同时通过中西医结合和微生物调控策略的视角，系统评估了治疗方法及其机制基础。与其他已广泛研究的CKD相比，将肠道菌群与MN直接联系起来的证据仍然不足。益生菌和TCM在MN治疗中的功效和具体机制需要通过动物实验和临床试验进行严格验证。未来研究应优先开展大规模动物研究结合多中心随机对照临床试验，深入探索肠道菌群与MN之间的精确机制。同时，需要系统评估益生菌和TCM等干预措施在MN管理中的具体治疗效果和安全性。这些研究有望为MN治疗提供新见解和新方法，从而能够根据患者肠道菌群谱制定个性化治疗方案，提高治疗效果。当前证据表明，结合TCM和西方治疗策略的靶向微生物群干预可能会减缓MN进展，这是一个有前景的转化研究领域。