20μg炔雌醇/2mg地诺孕素复方口服避孕药对年轻女性轻中度痤疮的疗效及心理获益评估

本研究发现，含20μg炔雌醇(EE)和2mg地诺孕素(DNG)的复方口服避孕药(COCP)不仅能有效改善轻中度痤疮（12个月时35.5%患者无痤疮病变，43%为轻度粉刺型），还能显著提升患者自尊心（93.4%）和社交关系（90.5%），为痤疮治疗提供了兼具皮肤科疗效与心理健康获益的新型治疗方案。

　　

背景

痤疮是一种多形态皮肤疾病，其临床谱系从轻度粉刺型痤疮到伴有结节和囊肿的重度炎症性病变。在成年女性中，痤疮通常是一种慢性疾病，炎症性病变（丘疹和脓疱）位于面部U区（下颌线、口周区域和颈部侧面），严重程度为轻中度。临床研究报告显示，成年女性的临床病变患病率在10%至14%之间，而人口调查显示高达54%的女性自我报告存在生理性痤疮状态，20至29岁女性的痤疮患病率为50.9%。此外，在机构化人群的研究中，高达66%为轻度痤疮，33%为中度痤疮，10%为重度痤疮。

成年女性痤疮主要有两种亚型：80%的病例是持续到成年期的痤疮，20%是25岁以后开始的迟发性痤疮。在成年女性中，皮脂分泌增加、痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)严重菌株的定植以及高雄激素血症已被报道为与痤疮存在相关的因素。其他研究试图将痤疮的严重程度与雄激素水平升高联系起来，发现患有痤疮的成年女性血清中雄激素水平如硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、二氢睾酮和胰岛素样生长因子1有所增加，尽管结果尚无定论。

痤疮治疗包括局部治疗、抗生素、异维A酸，以及在治疗失败或痤疮与高雄激素血症相关的情况下，使用抗雄激素药物如螺内酯或口服避孕药。这些研究表明，在成年女性中，抗生素治疗失败率为82%，33%的异维A酸治疗复发。此外，不到1%的患有痤疮的成年女性寻求医疗治疗，并且大多数没有继续治疗。在替代疗法中，已使用含有非雄激素性孕激素的复方口服避孕药(COCP)，如炔诺孕酮、炔诺酮或地诺孕素，后者已证明在减少痤疮病变计数方面有效，这是一组使用该避孕药作为计划生育方案的女性。地诺孕素具有显著的抗雄激素活性，可减轻寻常痤疮、多毛症、皮脂溢、脱发以及皮肤和头发出油的症状。然而，地诺孕素与低剂量炔雌醇对痤疮的作用尚未深入研究。本文旨在证明常规使用地诺孕素避孕在改善痤疮严重程度方面的额外作用，特别是识别使用20μg炔雌醇/2mg地诺孕素复方口服避孕药的年轻大学女性痤疮严重程度的变化。

方法

这项队列研究遵循了STROBE报告指南。在2015年至2016年期间，在圣地亚哥德卡利大学的性与生殖健康计划内进行了一项前瞻性单组队列研究。该研究招募了由医生为避孕目的开具COCP（20μg炔雌醇/2mg地诺孕素）处方并被诊断患有痤疮的大学女性。主要目标是追踪痤疮严重程度的变化，并评估心理和非避孕益处。

参与者在2015年2月至5月期间招募。纳入标准规定年龄为18至30岁，患有轻中度痤疮。如果女性超重，在本次随访开始前2个月内使用过其他COCP，或使用过痤疮全身治疗，有特应性病史或严重聚合性痤疮，或在研究入组前2个月内完成妊娠，则被排除。在354名符合资格评估的女性中，137名女性符合纳入标准，总共120名被纳入研究。

研究方案得到了圣地亚哥德卡利大学伦理委员会的批准，遵循了赫尔辛基宣言的原则，所有参与者在研究开始前签署了知情同意书。

在随访期间，从招募到12个月随访，34.2%的受试者失访；主要原因是自愿退出。本文包括了在随访期间至少有两张痤疮病变照片的女性。在每次随访中，确认了连续服用20μg炔雌醇/2mg地诺孕素的COCP。在评估痤疮严重程度的演变时，使用每位参与者面部的照片（一张正面，一张左侧，一张右侧）进行视觉评估。照片在开始时以及第3、6、9和12个月随访时拍摄。使用了数码相机佳能EOS Rebel T3i，反光镜类型AF/AE，带集成闪光灯，以及高灵敏度高分辨率的CMOS图像传感器。图像使用佳能EF-S 18-55mm镜头捕获，并使用了机器的计算机自动对焦。研究的摄影过程在同一地点和相同光照条件下进行。图像未经过后期捕捉处理。

两位皮肤病学专家确定了痤疮严重程度的变化，他们独立且盲法评估了照片。为了标准化评估，专家们审查了各种量表，并达成了共识以建立要使用的诊断量表。该小组选择了一个结合定性元素的痤疮分类系统：轻度、中度或重度粉刺型痤疮；轻度、中度或重度丘疹-粉刺型痤疮；轻度、中度或重度丘疹-脓疱型痤疮；轻度、中度或重度结节-囊肿型痤疮；以及轻度、中度或重度多形性痤疮。该量表使用定性形容词如少量、一些和大量作为病变计数的代理测量。专家们接受了使用该分类的培训。

每月，在每次随访时，收集了关于痤疮进展的感知、自尊心和社交关系的改善以及药物在衣物尺寸、油脂产生、腹痛存在和月经周期方面的非避孕益处的信息。

生成女性人口学特征的描述性统计。两位皮肤科医生之间的一致性通过kappa系数评估。估计了第3、6、9和12个月随访时每种痤疮严重程度类别的频率分布。此外，通过绝对频率和使用颜色标度以图形方式呈现了随访开始与6个月和12个月后严重程度的变化。在颜色图表中，绿色区域反映了严重程度的改善，即从高严重程度变为较低严重程度的人群，而红色区域显示痤疮恶化，即从较低严重程度变为较高严重程度。颜色越深表示严重程度之间的变化越大。估计了关于痤疮状况感知和非避孕益处的频率随随访月份的变化。使用Stata 11进行分析。

结果

86名女性在随访期间至少有两张照片。其中74人在第6个月拍摄了照片，79人在第12个月拍摄了照片。痤疮病变照片少于两张的女性未纳入本次严重程度分析。表1显示了女性的人口学和临床特征。研究人群年龄的中位数和四分位距为20（19-21）岁，其中65%有一级亲属痤疮家族史，79%的女性未使用非药物局部痤疮制剂。两位观察者之间的一致性几乎完全（≥95%），根据Landis和Koch的分类，这在统计上显著。

表2显示了皮肤科医生确定的痤疮严重程度的频率。在随访开始时，研究人群中最常见的严重程度是轻度（D1:33.7%-D2:31.4%）和中度（D1:33.7%-D2:30.24%）丘疹-粉刺型痤疮。在第三个月，中度丘疹-粉刺型痤疮的相对频率下降，而较轻表现如轻度丘疹-粉刺型痤疮和中度及轻度粉刺型痤疮的频率增加了高达10个百分点。在第六个月，至少10%的女性没有痤疮病变，轻度粉刺型痤疮的相对频率增加了32个百分点（5.8%至37.8%）。在随访结束时，35.5%的女性被分类为健康（无痤疮病变），43%的女性被分类为轻度粉刺型痤疮，6.3%被分类为中度粉刺型痤疮，12.7%的女性被分类为丘疹-粉刺型痤疮，仅2.5%被分类为丘疹-脓疱型痤疮，没有女性被分类为结节-囊肿型痤疮。此外，研究人群中的中度痤疮程度下降。

图1显示了根据两位皮肤科医生的痤疮严重程度变化的女性人数。在6个月和随访期结束时，分别有91%和89%的女性出现了一些改善。女性更频繁地从丘疹-粉刺型痤疮变为“无痤疮”或轻度粉刺型痤疮。在随访期结束时，女性更频繁地从丘疹-粉刺型痤疮变为无痤疮或轻度粉刺型痤疮（图2）。严重程度的最大变化是一例从重度囊肿结节型痤疮变为轻度粉刺型痤疮。八名女性在痤疮严重程度方面没有变化，只有一名女性严重程度恶化。

另一方面，表3表明参与者感知到痤疮状况的减少，这种感知从治疗的第一个月起就很明显，当时痤疮减少了60.4%。在6个月时，状况减少了71.6%，到治疗第十二个月时，减少了29.1%。在最后一个月，变化的感知不如前几个时期明显，因为变化已经显著，此时微小的变化较难被感知。

同一表中另一个重要方面是治疗显著改善了女性的自尊心。事实上，在第一个月，68.5%的人这样说。到第六个月，百分比上升到93.4%，到最后一个月改善达到93.7%。皮肤变化带来的社交关系改善感知也出现了类似情况。58.6%的参与者在治疗第一个月考虑了这一点。到第六个月，达到90.5%，最后一个月达到91.1%。这两种变化使得几乎100%的参与女性认为开始治疗是一个好决定。总样本中，只有一人认为她在这方面没有做出最佳决定。

最后，表4显示了治疗的非避孕益处。参与者强调，最显著的是，按顺序：周期规律、减少痛经和头皮油脂产生。关于第一个益处，在治疗开始月，18%的人报告月经周期变得规律。到第6个月，百分比显著增加到91.7%，到第12个月，98.7%的女性报告周期变得规律。关于第二个益处，痛经减少从治疗第一个月起就明显（46%），到第6个月50%的人表示痉挛减少，到结束时（第12个月）变化在很大比例上不明显（22.8%），因为疼痛情况在前几个月已经显著减少。

头皮油脂减少也被认为是一个益处。在第一个月，26.4%的女性这样认为。到第6个月，50%，到结束时25.6%。关于衣物尺寸，在任何月份都没有变化或减少，表明治疗对这个益处没有显著影响。

讨论

这项研究表明，连续使用20μg炔雌醇/2mg地诺孕素的COCP降低了使用该避孕药作为计划生育方法的成年女性痤疮的严重程度。大多数女性（78%）在12个月随访结束时健康或仅有少量非炎症性粉刺型病变。痤疮是一种多因素起源的疾病，雄激素在成年女性痤疮的发病机制中起主要作用；这些对皮脂腺和腺管及毛囊水平的上皮增殖有影响。地诺孕素是一种19-去甲睾酮衍生的孕激素，没有雌激素、抗雌激素或雄激素活性，但具有抗雄激素效力。其与炔雌醇联合使用可降低血清雄激素水平，特别是总睾酮和游离睾酮浓度，从而改善痤疮病变。

在我们的研究中，女性参与者不仅感知到痤疮状况的改善。她们还表现出人际关系和自尊心的改善。这意味着痤疮状况的改善在情感、人际和心理健康水平上产生了积极影响。这两个方面使参与者认为开始治疗是一个好决定，并证明了治疗在参与者心理健康状况方面的重要性。

本研究关于痤疮严重程度改善的结果与Palombo-Kinne等人发现的结果相似，在一项双盲随机试验中，比较了炔雌醇（0.030μg）与地诺孕素（2mg）以及炔雌醇与环丙孕酮醋酸的组合及其对通过研究者总体评估量表测量的痤疮严重程度的影响。他们发现，接受地诺孕素组合的女性中91%在6个月随访时痤疮严重程度至少改善了一级。在本研究中，在现实生活背景下进行，使用炔雌醇（0.020μg）与地诺孕素（2mg）组合，在6个月和12个月随访时发现了类似结果。与本研究相似，Costa等人发现重度和中度痤疮等级的频率逐渐下降，29.6%的女性在随访结束时没有痤疮。同时，Zimmermann等人发现痤疮愈合更常见于患有轻度痤疮的女性。Golbs等人进行的其他临床试验发现痤疮严重程度有所改善，尽管在12个月随访时程度可变。

其他研究测试了戊酸雌二醇和地诺孕素的组合，报告痤疮病变有所改善，尽管数量比本研究少（53%）。该组合使用了地诺孕素的阶梯剂量。此外，地诺孕素对寻常痤疮的有益作用在与其他孕激素如去氧孕烯、氯地孕酮醋酸酯、环丙孕酮醋酸酯、屈螺酮和左炔诺孕酮结合时相似。在文献回顾中，没有研究报告本研究工作的组合使用或地诺孕素无效。

由于COCP在治疗6个月后已证明有效，美国皮肤病学会最新（2024年）指南推荐使用COCP（4种FDA批准的组合）治疗女性中度痤疮。这种使用应基于患者的合并症档案和偏好进行指导。此外，全球改善痤疮结果联盟强调，风险（肺血栓栓塞、心肌梗死、中风和癌症）可以通过彻底的病史来预测，并且COCP可以为希望使用或使用它们进行计划生育的女性提供额外益处，如调节月经周期和治疗激素紊乱及盆腔疼痛。

科学文献表明，痤疮具有明显的医学和皮肤病学意义。事实上，视觉外观会影响人们的社会、情感和心理功能。事实上，已经报道了与痤疮相关的几个压力事件。患有痤疮的成年患者既受到常见精神状况的影响，也有躯体化的倾向。其发生率甚至影响患者的生活质量。在这方面，它甚至影响患者的生活质量。值得注意的是，已显示痤疮与低自尊、信心丧失、抑郁、焦虑甚至自杀意念之间存在关系。另一方面，认为受痤疮影响最大的领域是症状和感受。然而，人际关系受影响最小。这意味着，与Boon-Bin Yap相反，人际关系是因痤疮存在而恶化的重要方面。

痤疮的存在对社交和家庭纽带形成具有心理影响。痤疮患者及其家庭的生活质量低于健康个体。通常，焦点倾向于同龄人群体内的关系。然而，必须考虑家庭关系，因为它们构成了被接受、认可和爱的需求的基础。痤疮状况的改善可能导致家庭冲突减少，因为痤疮减少不再是一个关于受影响家庭成员如何被感知的家庭关切。与改善痤疮状况的特定治疗成本相关的经济关切也得到缓解。这一点尤其重要，因为参与研究的女性社会经济背景对应于中低收入阶层。

用激素管理痤疮是年轻成年女性即使没有激素紊乱的治疗选择之一。如本研究证明，这些非常有效。此外，它们具有长期性的优势，没有诱导细菌耐药性的潜力，并且可能具有低 adverse effects。研究发现，最常见的不良反应是15名参与女性出现少量突破性出血（点滴出血）。

另一方面，如前所述，痤疮影响人们的生活质量。研究中的女性认识到治疗的非避孕益处，如衣物尺寸减少、头皮油脂产生减少，尤其是周期规律和痛经减少，所有这些方面都有利于提高生活质量。这种情况，当被有利地理解时，是持续一致和系统治疗的一个因素。

局限性与优势

关于痤疮严重程度测量量表，选择了一个本地使用的标度，因为它详细描述了根据发现的病变的痤疮特征，这限制了与其他研究的比较。然而，痤疮的临床评估已有多种发展，这使得比较进行的研究变得困难，因为没有标准化量表。此外，在临床实践常规中，严格计算病变数量的量表较少使用。相反，应用更定性和主观的量表，如本研究中使用的量表。在未来研究中，有必要验证所使用的量表。缺乏测量感知心理和非避孕益处的标准化量表代表了另一个局限性。然而，通过在实地工作开始前对所用问题进行试点，这部分得到了缓解。

研究的一个优势是由两位皮肤病学专家评估照片，他们在整个随访期间评估了痤疮严重程度的变化，在应用痤疮分类量表方面高度一致。将临床专家纳入结果测量可以导致更准确可靠的评估，特别是与自我报告评估相比，如2021年发表的一项评估类似COCP组合的队列研究所见。因此，本研究的结果在该领域提供了相关知识。本文补充了Costa等人关于皮肤舒适益处感知的证据，还提供了关于因使用COCP减少痤疮严重程度对心理健康，特别是改善自尊和人际关系的感知益处的证据。

未来研究应探讨痤疮改善与COCP使用依从性之间的关系。这将有助于澄清与炔雌醇和地诺孕素组合相关的心理和非避孕益处是否可能鼓励对该避孕方法的更大依从性。

结论

极低剂量炔雌醇和地诺孕素的组合从早期阶段（使用药片3至6个月）起改善痤疮严重程度，并持续至12个月。口服避孕药的使用可能是降低成年女性痤疮严重程度的一种替代方案，这些女性没有口服避孕药的禁忌症。此外，这种痤疮的减少导致女性自尊心增加，社交关系改善，并对生活质量产生积极影响。在本研究背景下——以经济限制和减少意外怀孕（尤其是在青少年中）的持续挑战为特征——对痤疮和心理健康的积极影响可以作为促进坚持有效避孕方法的额外激励。