口服螺内酯治疗女性型脱发（FPHL）的疗效与安全性：一项随机双盲安慰剂对照平行组试验研究

本随机双盲安慰剂对照试验首次证实，口服螺内酯（100 mg/日）联合外用米诺地尔（minoxidil）可显著提升绝经前女性型脱发（FPHL）患者的终毛数量（P=0.063）和中重度改善率（38% vs 9%, P=0.034），但需关注37.5%的月经紊乱风险，为临床联合治疗提供循证依据。

　　

背景

女性型脱发（female pattern hair loss, FPHL）是女性雄激素性脱发的优选术语，其与雄激素的关联不如男性型脱发明确。全球患病率随年龄增长而上升，且存在种族差异。发病时间从青春期后至绝经后，高峰集中在30岁和50岁两个阶段。若未接受治疗，FPHL通常会随时间进展而加重。

目前FPHL的标准治疗为外用2%或5%米诺地尔（minoxidil）。使用6至12个月后，约90%患者的脱发进展可被遏制，46%至68%的患者可出现毛发再生。但对疗效不满意的患者仍在寻求替代疗法，包括口服抗雄激素药物。由于存在男性胎儿女性化的风险，生育潜力是使用此类药物时的重要考量因素。基于更多证据支持，螺内酯（spironolactone）成为绝经前女性FPHL的首选口服抗雄激素药物。

螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，主要作为保钾利尿剂用于治疗高血压和心力衰竭。它通过竞争性阻断靶组织中的雄激素受体并减少卵巢和肾上腺的雄激素合成，从而发挥抗雄激素活性。因此，螺内酯在皮肤科被用于治疗痤疮、多毛症和FPHL。治疗脱发的常用剂量约为每日100至200 mg，可单独使用或联合治疗。长期单药治疗在常规剂量下可防止85%至100%的女性FPHL患者头发进一步变薄，并能促进33%至49%的患者毛发再生。

尽管螺内酯对FPHL的耐受性良好，但仍有四分之一至三分之一的患者报告不良事件。既往研究中常见的副作用包括月经 irregularities、乳房触痛和头晕，症状通常轻微，很少需要停药。高钾血症作为螺内酯的潜在副作用，其风险取决于年龄和肾功能。45岁及以下的健康女性被视为低风险人群。

然而，关于螺内酯治疗FPHL的疗效 published data 有限，且缺乏采用客观疗效指标测量的随机对照试验。本研究旨在通过定量和定性测量毛发再生，评估每日100 mg口服螺内酯对比安慰剂治疗绝经前女性FPHL的疗效和安全性。为避免安慰剂组患者头发逐渐稀疏，所有参与者均同时使用泰国市售最低浓度的3%米诺地尔溶液。

材料与方法

研究设计与参与者

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组预试验在泰国Srinakharinwirot大学皮肤中心进行，时间为2022年6月至2023年8月。研究方案经Srinakharinwirot大学人类研究伦理委员会批准，并在入组前于Thai clinical trials.org前瞻性注册。研究遵循赫尔辛基宣言进行，所有参与者在研究程序开始前提供书面知情同意。

年龄18至45岁、患有轻度至中度FPHL（Ludwig分期I和II）的绝经前女性有资格参与。排除标准包括：恶性肿瘤史或重大健康状况；一级亲属有乳腺癌家族史；妊娠或哺乳期；避孕措施不足或使用激素避孕；对螺内酯或米诺地尔溶液任何成分过敏；6个月内使用过口服生发药物；3个月内使用过外用生发药物；3个月内有急性脱发史；筛查时存在低血压、肾功能异常或电解质失衡。

样本量

由于研究时缺乏使用皮肤镜检查螺内酯治疗FPHL后毛发计数的既往数据，每治疗组20人的样本量用于检验其效果。考虑到20%的潜在脱落率，总样本量为48人。

随机化与盲法

参与者被随机分配每日服用1片100 mg螺内酯或完全匹配的安慰剂，并联合每日两次使用3%米诺地尔溶液，持续24周。除研究药物的包装和标签外，一名独立助理使用基于网络的程序生成随机时间表进行中心随机化。采用区组随机化，区组大小为2、4和6，分配比例为1:1。现场研究者和结果评估者对治疗分配设盲，直至研究完成。

结果评估

主要疗效结局是基于配对皮肤镜图像的毛发密度变化。次要疗效结局包括毛发直径变化、基于两名评估者评估的配对全局照片的整体临床变化，以及参与者评价的治疗满意度。

治疗前后测量毛发密度和直径。使用手持式视频皮肤镜（Folliscope?，Anagen Corp.，首尔，韩国）在50倍放大倍数下拍摄头顶中部区域的皮肤镜图像，成像视野为31.07 mm2。使用Folliscope 5.0软件计算毛发计数和平均毛发直径。根据粗细将毛发分为终毛（≥60 μm）和非终毛（<60 μm；中间毛和毳毛）。为确保重复测量的准确性，使用头皮上的自然标志或半永久性纹身作为参考。

在 frontal 和 vertex 视角拍摄治疗前后全局照片，使用安装在立体定位装置上的高清数码单反相机以优化头部定位。两名对治疗分配设盲的 board-certified dermatologists 独立评估治疗前后配对全局照片的毛发变化，采用7点评分量表（显著、中度或轻度恶化；无变化；轻度、中度或显著改善）。分析两名评估者之间的一致性。若存在分歧，通过讨论达成最终共识。

参与者治疗满意度在治疗24周后通过自评问卷测量，采用10分视觉模拟量表（0=非常不满意，10=非常满意）。

在整个研究期间监测妊娠和不良事件。在每8周一次的随访访视中，定期测量血浆肌酐、钠和钾水平。血液离心和血清制备程序在采血后1小时内完成，以避免溶血。

统计分析

所有统计分析均基于意向治疗（intention-to-treat）原则，使用STATA 18软件进行。基线特征采用Pearson卡方检验、独立t检验或Wilcoxon秩和检验进行组间比较。采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后的毛发密度和直径。主要结局（毛发密度和直径相对于基线的变化）采用以基线值为协变量的线性回归进行分析。全局照片评估和不良事件采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。评估者间一致性采用kappa统计量评估。P值<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

共筛查了136名泰国女性，其中48名被随机分配。不合格的主要原因是当前使用生发药物、使用激素避孕药、 significant health conditions 以及并发休止期脱发。经过24周治疗，43名参与者（90%）完成了研究，5人在首次随访时退出。螺内酯组中，2名参与者主诉月经 irregularity 伴异常痛经并要求退出研究，另1人移居国外。安慰剂组中，1人改用激素宫内节育器避孕，另1人失访。

在意向治疗分析和完成者分析中，两组基线特征均未显示统计学显著差异（所有P>0.40）。螺内酯组对口服和外用药物的平均 adherence rates 分别为94%和93%，而安慰剂组分别为89%和92%。

毛发密度和直径的变化

治疗后，螺内酯组和安慰剂组的总毛发计数、终毛计数和毛发直径均较基线显著增加（所有P<0.001）。

就相对于基线的变化而言，螺内酯组在治疗后显示出更大的毛发计数和厚度增加。螺内酯组总毛发计数和终毛计数的平均增加分别为8.95和9.48根/cm2，而安慰剂组为5.64和5.32根/cm2（总毛发计数P=0.086；终毛计数P=0.063）。螺内酯组和安慰剂组毛发直径的平均增加分别为4.23和2.96 μm（P=0.206）。

全局照片评估

两名评估者对治疗后整体临床变化的评分具有高度一致性（一致率81.5%；kappa系数0.72）。

治疗24周后，螺内酯组和安慰剂组均无参与者出现进行性头发稀疏；但约半数参与者表示毛发密度无变化（螺内酯组43%；安慰剂组50%）。就改善程度而言，螺内酯组19%有轻度改善，33%有中度改善，5%有显著改善。安慰剂组41%有轻度改善，9%有中度改善，无人达到显著改善（组间比较P=0.092）。

定义为中度至显著改善的临床有意义结局在螺内酯组显著更高，占38%（8名参与者），而安慰剂组为9%（2名参与者）（P=0.034）。

参与者报告的治疗满意度

治疗满意度平均分在螺内酯组为8.81±1.21，安慰剂组为9.09±1.02（P=0.488）。

安全性结局

不良事件在螺内酯组显著更常见，12名参与者（50%）报告了至少一种不良事件，而安慰剂组为1人（4%）（P=0.001）。最常见事件与月经相关，包括月经周期缩短、点滴出血和痛经。然而，仅月经 irregularity 显示出组间统计学显著差异（P=0.002）。大多数不良事件严重程度轻微，未干扰日常生活。除2名参与者（8%）因担心月经不规律要求终止研究外，所有参与者均愿意继续用药。停用螺内酯后3个月内，参与者的月经完全恢复正常。

两组在治疗期间血液检查变化无差异。整个研究期间未检测到肌酐和钠水平异常，但螺内酯组2名参与者（9.5%）和安慰剂组1名参与者（4.5%）在第24周时出现无症状的轻度一过性高钾血症。血清钾水平范围在5.2至5.3 mEq/L之间，所有受影响参与者在重复测量时均自发恢复正常，无需任何治疗。

讨论

关于口服螺内酯治疗FPHL的疗效和安全性 published evidence 主要来自病例报告、回顾性研究和开放性研究。此外，最佳剂量或剂量反应研究至今仍缺乏。虽然每日剂量低于100 mg的螺内酯单药治疗6至12个月似乎不能改善头发稀疏，但每日100至200 mg的剂量似乎有助于稳定和促进毛发再生，反应率相似，且在外用米诺地尔联合使用时具有 additive effects。

本研究采用双盲设计和匹配安慰剂，以确定每日100 mg螺内酯在24周内对育龄女性的实际效果。螺内酯组在基于全局照片评估的整体临床变化方面表现出更大改善，特别是在改善程度上。达到临床有意义结局（定义为中度至显著改善）的女性数量在螺内酯组显著高于安慰剂组（38%对9%，P=0.034）。螺内酯组在治疗后也显示出更大的毛发密度和直径增加；然而，P值仅接近临界值但未达到统计学显著性（P=0.063）。这可能源于样本量不足导致的统计效能不足，或治疗持续时间较短，因为螺内酯用于FPHL需一年时间才能观察到明显改善。

关于治疗反应，本研究中所有参与者均观察到疾病稳定，这与既往关于每日口服螺内酯100至200 mg联合外用米诺地尔 combination therapy 的数据一致。然而，这些联合方案后的毛发再生观察结果在各研究中存在差异。一项研究报道，每日服用螺内酯200 mg并联合每日两次使用5%米诺地尔溶液的绝经前女性，在6个月末时基于Sinclair量表的临床改善率为13%，12个月末时改善率增至69.5%。相反，另一项针对同一年龄组的研究检查了每日口服螺内酯100 mg联合每日一次使用5%米诺地尔溶液的效果，显示基于医师全局照片评估的6个月治疗后临床改善率很高，达到86.5%。本研究中，57%的患者在6个月时注意到毛发再生，大多表现为轻度至中度改善。

尽管本研究中日服100 mg螺内酯总体耐受性良好，但半数使用者报告了至少一种副作用。然而，大多数副作用性质轻微，未造成日常 routine 中断。最常见的副作用是月经 irregularities（37.5%），其次是痛经（12.5%）和头晕（8%）。我们还发现月经不规律是治疗 discontinuation 的主要原因，约8%的使用者发生。与既往结果相似，月经 irregularities 是育龄女性使用螺内酯的常见主诉，发生率从2%到40%不等。

本研究观察到9.5%（2/21）的螺内酯组和4.5%（1/22）的安慰剂组出现自行缓解的轻度高钾血症，且无标本溶血。此处高钾血症报告率高于同年龄组的其他研究，可能源于相对较小的人群。既往研究表明，45岁及以下健康女性使用螺内酯治疗痤疮和FPHL发生高钾血症的风险较低，在痤疮研究中为0.72%（13/1802）至1%（1/112），在FPHL研究中为1%（1/79）至2.5%（1/40）。

有趣的是，有文献记载健康女性使用螺内酯治疗痤疮时高钾血症的发生率与未服用螺内酯的年龄匹配女性相当，分别为0.72%（13/1802）和0.76%（32/4209）。相比之下，45岁以上女性使用螺内酯治疗痤疮和FPHL时发生高钾血症的风险较高，发生率分别为10%（9/87）和17%（2/12）。肾功能受损和基线钾水平处于临界高位是发生高钾血症的主要风险因素。

尽管每日口服螺内酯100至200 mg联合外用米诺地尔治疗6至12个月可产生非常高的疾病稳定维持率，但许多女性治疗后毛发密度未见变化。本研究中无变化率为43%，既往研究中范围在14%至87%之间。由于螺内酯使用的 undesirable effects 并不少见，在咨询中谨慎沟通获益与风险是明智的。

研究局限性包括样本量小和单一 ethnicity，这可能影响研究效能和代表性。6个月的治疗周期被认为是另一个局限性。需要更长的治疗持续时间和更大的样本量来准确检测治疗效果。此外，需要进一步研究确定最佳剂量。更高剂量也需要用于捕捉治疗反应，特别是在无反应者中。

结论

每日100 mg螺内酯联合外用米诺地尔治疗24周，在绝经前女性FPHL治疗中，在临床有意义结局方面显示出优于单独使用外用米诺地尔的毛发再生效果。然而，螺内酯相关不良事件，特别是月经 irregularities，相当常见。每日口服螺内酯100 mg可考虑作为育龄女性轻度至中度FPHL的替代治疗选择，与标准治疗外用米诺地尔联用，以增强疗效。