Nature：肺癌细胞能劫持突触信号传递来促进肿瘤生长

　　

小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌类型，约占肺癌病例的15%。最新证据表明，神经支配在多种癌症的进展过程中起作用。

两个独立的研究团队近日在《Nature》杂志上发文，证实SCLC细胞能够劫持突触信号传递来促进肿瘤生长。

在第一项研究中，德国科隆大学和埃森大学医院等机构的研究人员，通过在小鼠模型中使用piggyBac插入突变筛选技术，并结合共培养实验和移植实验，揭示了SCLC与神经过程、突触及谷氨酸能信号传导之间的关联。

研究人员对456个人类细胞系、原发性肿瘤或转移性SCLC样本的序列数据进行分析，同时结合了小鼠和人类SCLC样本的单细胞核RNA测序图谱。

结合电生理学、光遗传学、荧光免疫染色等实验结果，这些数据表明SCLC细胞可接收突触信号，从而获得明显的增殖优势。

“我们发现当SCLC细胞与迷走神经感觉神经元或皮质神经元共培养时，前者获得增殖优势，”作者报告称。

相反，研究人员发现，在自发性癌症小鼠模型中使用谷氨酸信号抑制剂可延缓SCLC进展，暗示该方法具有潜在治疗价值。

作者指出：“考虑到SCLC具有高度的瘤间和瘤内异质性及可塑性，以谷氨酸为靶点的策略是否普遍适用仍有待确定。”

“正如抗谷氨酸能药物所展示的，探索这些神经元表型或许是最终为SCLC患者提供更有效疗法的关键，”他们补充道。

在另一项研究中，布莱根妇女医院、哈佛医学院及斯坦福大学领导的研究团队，通过小鼠模型、同种异体移植及共培养实验，结合RNA测序等技术手段，深入探究了神经系统成分对SCLC的调控机制。

“我们假设神经支配——尤其是迷走神经支配——可能影响肺部疾病发展，且神经系统与SCLC的相互作用可能驱动肿瘤进展，”作者在文中写道。

之前的研究发现，多种癌症的肿瘤中存在与癌症进展相关的神经支配现象，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌等。此外，有研究暗示神经元或神经活动可能在SCLC进展中发挥作用，但这种关联尚未得到证实。

通过小鼠迷走神经分离手术和脑异体移植实验，研究团队证实神经细胞的支配作用与神经元活动分别能促进肺部和脑部的SCLC生长。

在共培养实验中，他们进一步阐明了谷氨酸能和GABA能小鼠神经元与SCLC细胞之间的关联：当SCLC细胞与活跃神经元发生突触相互作用时，其增殖速度显著加快。

在此基础上，研究团队运用单细胞RNA测序技术，在培养的小鼠细胞中发现了与SCLC进展和突触反应相关的表达特征，表明在暴露于神经元的SCLC细胞中星形胶质细胞相关基因表达显著上调。

他们观察到，人类SCLC脑转移灶中未发现星形胶质细胞相关特征富集。不过，在对十余例脑转移SCLC病例的细胞进行单细胞核RNA测序分析后，他们仍发现了一种SCLC特有的突触形成相关表达特征。

基于这些发现，作者得出结论：“脑转移的SCLC细胞通过旁分泌和突触机制利用神经元活动促进自身生长和侵袭，同时反向增强神经元兴奋性与活动。”

“解析这些神经通路在肿瘤发生、生长及转移过程中的作用，对开发以SCLC与神经系统相互作用为靶点的新疗法至关重要”，他们补充道，并指出“破坏肺部和脑部神经元与SCLC的功能性交互，是治疗这种致命癌症的潜在策略”。