《Hormones & Cancer》：Misdiagnosed follicular adenoma with 11 year postoperative liver and lung metastases a case report and literature review
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本刊推荐：为解决滤泡性甲状腺癌(FTC)术前易与滤泡性腺瘤(FA)及具有乳头状细胞核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤(NIFTP)混淆，导致误诊、延迟治疗及转移风险增加的问题，研究人员围绕一例术后11年发生肝肺转移的误诊病例展开主题研究。通过多学科诊疗(MDT)整合手术、放射性碘(131I)及TSH抑制疗法，证实了综合治疗方案对转移灶的有效控制，强调了规范诊断、长期随访及新兴分子技术对改善FTC预后的重要意义。
甲状腺肿瘤是临床上最常见的内分泌肿瘤，其中滤泡性甲状腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma, FTC）作为第二常见的甲状腺癌类型，其预后通常较好。然而，它在术前诊断中极易与良性的滤泡性腺瘤（Follicular Adenoma, FA）以及具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（Non-Invasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features, NIFTP）相混淆。这种形态学上的相似性构成了临床诊断的重大挑战，误诊可能导致治疗延迟，进而增加肿瘤发生血行转移（如转移至肺、骨、肝等部位）的风险，而远处转移正是FTC相关死亡的主要原因。因此，优化诊断策略，实现FTC的早期准确鉴别，并实施规范化的综合治疗，对于改善患者预后至关重要。本文解读的病例报告发表于《Discover Oncology》，生动展示了一例因初始误诊而导致长期潜伏后出现远处转移的FTC，并以此为契机，全面回顾了当前FTC的诊断与治疗进展。
为开展本研究，作者团队主要应用了以下关键技术方法：首先，通过回顾性分析获取了患者11年前的外院甲状腺组织切片进行复阅，并结合本次入院时的超声引导下经皮肝穿刺活检，利用常规苏木精-伊红（H&E）染色和免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）染色（检测指标包括Ki-67, CK19, TPO, CD56, TTF-1, Tg, Pax-8, CD31等）进行组织病理学诊断。其次，采用多模态影像学检查，包括甲状腺及腹部彩色超声、颈部胸部腹部增强电子计算机断层扫描（CT）以及全身核素骨扫描，用于评估原发灶和转移灶情况。在治疗方面，根据指南为患者实施了甲状腺全切除术联合双侧中央区淋巴结清扫，术后辅以两次100 mCi剂量的放射性碘（131I-Nal）清灶治疗和左甲状腺素（Levothyroxine, LT4）替代疗法（旨在将TSH抑制在<0.1 mIU/L水平），并通过定期甲状腺功能检测（测量TSH, TT3, FT3, FT4, Tg, TgAb等指标）和影像学复查（包括131I全身显像）进行疗效随访。
病例展示
本研究报道了一名73岁男性患者，其在11年前因左甲状腺肿瘤于外院被诊断为FA并接受了腺瘤切除术。术后未接受LT4替代治疗，也未定期复查。3年前发现颈部肿块再次就诊。本次入院后，通过实验室检查发现其血清甲状腺球蛋白（Thyroglobulin, Tg）水平显著升高（>488.00 ng/ml），TSH被抑制（<0.005 mIU/L）。影像学检查（超声、CT）揭示左甲状腺残留区域存在占位性病变，同时发现肝脏右叶（S4段，约9.5cm x 7.7cm）和双肺多发转移结节。对11年前的组织切片进行复阅，结合免疫组化结果（Ki-67局灶15%+，CK19局灶+，TPO局灶+，CD56-），符合NIFTP的诊断标准（无浸润性生长，核特征局限于滤泡内）。本次的肝穿刺活检则确诊为FTC肝转移（TTF-1, Tg, Pax-8阳性，Ki-67约5%）。经多学科团队讨论，最终确诊为FTC伴肝、肺转移。
结果和随访
患者接受了左残留甲状腺及右甲状腺峡部全切术联合双侧中央区淋巴结清扫。术后常规病理显示肿瘤细胞呈滤泡状、梁状和实性排列，存在血管侵犯和卫星结节。免疫组化提示CK19(1+), Ki-67(15%), TTF-1(2+), CD31（血管+），符合FTC的病理特征。中央区淋巴结未见癌转移。术后患者接受了规范的LT4替代治疗和两次131I治疗。第一次131I治疗后全身显像显示甲状腺左叶床区有残留功能性甲状腺组织，双肺下叶结节及肝脏S4段有放射性碘异常浓聚灶。第二次131I治疗（术后6个月）后显像显示甲状腺床区放射性碘浓聚灶消失，双肺微小结节减少且无明确放射性碘摄取，肝脏转移灶略有缩小且放射性摄取减低。术后一年复查腹部CT显示肝S4段转移灶缩小、密度减低伴液化。甲状腺功能监测显示TSH被成功抑制在目标水平（0.008 mIU/L）。结果表明综合治疗方案有效。
讨论
FTC、FA和NIFTP均起源于甲状腺滤泡上皮细胞，结构相似，但生物学行为迥异。其根本区别在于FTC存在包膜和/或血管浸润。本病例术后病理发现的血管侵犯（CD31标记阳性）是支持FTC诊断的关键证据。Ki-67增殖指数较高（15%）也提示肿瘤具有较强侵袭性。术前鉴别三者极具挑战性。血清TSH水平升高与甲状腺结节恶性风险呈正相关。甲状腺超声和细针穿刺抽吸活检（Fine-Needle Aspiration, FNA）是核心评估工具，但FNA无法观察包膜完整性或血管侵犯，故对FTC的诊断价值有限。分子标志物检测（如RAS, TP53, TERT启动子突变, PAX8/PPARγ重排等）可显著提高FNA诊断的准确性。例如，RAS突变是FTC常见的驱动基因，与不良预后和远处转移相关。液体活检（Liquid Biopsy）技术，如循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）和肿瘤外泌体的检测，为FTC的无创诊断和疗效监测提供了新前景，尽管其在早期肿瘤检测灵敏度等方面仍面临挑战。基因表达分类器（如Afirma, ThyroSeq v3）也在鉴别诊断中展现出潜力。FTC的治疗主张以手术为主的多学科综合治疗。对于可切除的病灶，手术是首选。术后131I治疗可用于清除残留甲状腺组织和治疗微小转移灶。对于放射性碘难治性（RAI-R）的患者，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）如乐伐替尼（Lenvatinib）、索拉非尼（Sorafenib）等是重要的治疗选择。长期随访，监测Tg和TSH水平变化，对于及时发现复发和转移至关重要。
结论与展望
本病例报告凸显了FTC术前与FA及NIFTP鉴别的复杂性以及初始规范诊断和治疗的极端重要性。误诊可能导致延迟治疗，增加转移风险，影响预后。影像学结合FNA是术前评估的基础，但有其局限性。整合分子标志物检测、液体活检等新兴技术有望构建更精准的综合诊断模型，实现FTC的早期和准确诊断。未来研究应致力于优化诊断技术，开发新的生物标志物，并通过人工智能、多组学联合分析等新兴技术为FTC的诊断和治疗提供新解决方案。同时，加强FTC发病机制的基础研究，建立更精准和个性化的治疗方案，对于最终提高治疗效果和改善患者预后具有重要意义。本研究也指出了其作为单病例报告的局限性，如缺乏普遍性、长期间隔导致因果关联证据链不完整等，未来需要更大规模的回顾性队列或多中心研究来验证相关发现。
