《Journal of Advanced Research》：Tryptophan metabolism in tumor microenvironment and therapeutic Implications
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本综述系统阐述色氨酸（Trp）代谢在肿瘤免疫微环境中的核心作用，提出从单一IDO1抑制转向多节点联合干预的新范式。文章详细解析了Kyn通路、血清素通路和吲哚通路对T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫群体的调控机制，特别强调了AhR信号轴和代谢酶补偿效应（如IL4I1）的重要性，为开发精准免疫联合疗法提供了理论依据。
色氨酸代谢通路与疾病关联
色氨酸作为必需氨基酸，通过三大代谢通路产生生物活性物质：犬尿氨酸（Kyn）通路、血清素（5-HT）通路和吲哚通路。其中Kyn通路是主要代谢途径，占膳食Trp代谢的95%以上，其限速酶包括IDO1和TDO2。IDO1广泛分布于免疫细胞和大脑，而TDO2主要在肝脏表达。Kyn通路代谢产物如3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）、喹啉酸（QUIN）最终生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），参与细胞能量代谢。通路失调与神经精神疾病、免疫紊乱和癌症密切相关。
IL4I1作为一种分泌型氨基酸氧化酶，可由树突状细胞（DCs）、巨噬细胞及多种肿瘤细胞产生，催化Trp转化为吲哚-3-丙酮酸（I3P）。尽管其底物亲和力较低（Km≈1.48 mM），但在IDO1/TDO2被抑制后可能成为重要的代偿途径。IL4I1通过炎症信号（NF-κB/STAT1轴）诱导表达，与肿瘤不良预后相关。
芳烃受体（AhR）作为配体激活的转录因子，可被Kyn、I3P等Trp代谢产物激活。AhR与分子伴侣（如Hsp90）结合后，配体结合诱导核转位，调控免疫细胞功能、细胞生长和代谢过程。在肿瘤中，AhR信号促进免疫抑制并影响化疗敏感性。
血清素通路由色氨酸羟化酶1（TPH1）催化合成5-羟色胺，其代谢产物5-羟吲哚-3-乙酸（5-HIAA）在黑色素瘤等肿瘤中异常升高。吲哚通路则依赖肠道微生物将Trp转化为吲哚乙酸（IAA）、吲哚丙酸（IPA）等衍生物，通过激活AhR调节肠道屏障功能和免疫应答。
色氨酸代谢与肿瘤免疫微环境的相互作用
Trp代谢通过代谢酶过度活化和AhR信号通路重塑肿瘤免疫微环境，形成免疫抑制状态。
T细胞功能调控
Trp代谢产物通过多种机制抑制CD8+T细胞功能并促进调节性T细胞（Tregs）分化。Kyn和I3P激活AhR后，上调初始CD4+T细胞中FoxP3表达，抑制RORγt，驱动Treg分化。AhR激活还直接诱导CD8+T细胞耗竭，通过上调PD-1和Siglec-15表达抑制其细胞毒性。此外，Kyn代谢产物3-HAA和QUIN通过激活caspase-8和线粒体细胞色素c释放，选择性诱导Th1细胞凋亡，破坏Th1/Th2平衡。
血清素通路则呈现双重作用：通过5-HT1A/5-HT2A受体增强T细胞增殖，而5-HT1B/5-HT2B/5-HT7信号促进Treg分化。值得注意的是，TPH1介导的5-羟色氨酸（5-HTP）可激活AhR并上调PD-1，导致CD8+T细胞功能抑制。
Trp耗竭通过激活GCN2激酶抑制mTOR信号，导致T细胞周期停滞和功能衰竭。同时，Trp缺乏减少T细胞受体（TCR）和细胞因子合成，进一步削弱抗肿瘤免疫。
天然杀伤细胞功能抑制
IDO1表达与NK细胞数量呈负相关。Kyn-AhR轴下调NK细胞活化受体（如NKG2D、NKp46）表达，减少IFN-γ产生。在肺癌中，IDO1通过AhR-ADAM10轴降解NKG2D配体，使肿瘤细胞抵抗NK细胞杀伤。相反，微生物来源的吲哚代谢物如3-IAA可增强肝脏GZMA+GZMK+NK细胞毒性。
巨噬细胞极化与功能
Trp代谢促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化。Kyn-AhR轴通过CXCL5招募TAMs，并上调PD-L1表达。代谢产物QUIN通过FOXO1/PPAR-γ信号促进M2极化，而肠道微生物来源的吲哚类物质也可抑制M1、促进M2巨噬细胞分化。M2巨噬细胞通过下调CXCL9/CXCL10减少T细胞招募，并分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤进展。
树突状细胞功能调控
AhR在DC亚群中高表达，Trp代谢显著影响其功能。cDC1细胞组成性表达IDO1和IL4I1，AhR激活后下调MHC II类分子和共刺激分子（CD80/CD86），减少IL-6、IL-12等炎性因子分泌。cDC2细胞在Kyn/I3P暴露后分泌IL-10、IL-27和TGF-β，促进Treg分化和CD8+T细胞抑制。
髓系来源抑制细胞招募与活化
MDSCs通过IDO1将Trp转化为Kyn，抑制T细胞增殖的同时吸引GPR35+单核细胞和MDSCs聚集。微生物来源的吲哚-3-丙酸（IPA）作为AhR配体，促进多形核MDSCs（PMN-MDSCs）分化和免疫抑制因子分泌。
三级淋巴结构成熟抑制
肿瘤细胞中高表达的TDO2等代谢酶通过限制淋巴细胞增殖和分化，抑制三级淋巴结构（TLSs）成熟。靶向Trp代谢可促进TLSs成熟，增强抗PD-1疗法疗效。
色氨酸代谢对肿瘤细胞的直接作用
Trp代谢通过支持肿瘤代谢需求、激活AhR信号和抗氧化作用直接促进肿瘤进展。
支持肿瘤代谢需求
尽管微环境中Trp缺乏激活GCN2通路，肿瘤细胞通过增强Trp转运和色氨酰-tRNA合成酶表达，高效利用有限Trp资源维持蛋白质合成。
AhR促进肿瘤进展
Kyn/I3P-AhR轴通过下调E-钙黏蛋白、上调Snail/Slug等EMT转录因子和MMPs促进肿瘤转移。AhR与STAT3协同增强VEGF等生长因子表达，支持肿瘤生存。此外，AhR-RUNX1轴促进巨核细胞分化，导致肿瘤患者血小板增多和红细胞减少，可能影响肿瘤转移。
抗氧化代谢物保护肿瘤细胞
NADH、血清素和3-HAA等代谢物通过清除脂质过氧化物抑制铁死亡。吲哚丙烯酸（IA）激活AhR上调ALDH1A3，促进FSP1功能抵抗铁死亡。但3-HAA在肝癌中可通过激活YY1-DUSP6轴抑制ERK信号诱导凋亡，呈现浓度依赖性双重作用。
AhR降低肿瘤治疗敏感性
AhR激活通过“AhR-CUL4B-RBX1”泛素E3复合物降解STING蛋白，抑制I型干扰素产生，降低化疗敏感性。在胰腺癌中，AhR拮抗剂可增强免疫检查点阻断（ICB）疗效。
靶向色氨酸代谢的治疗策略
ECHO-301试验的失败揭示了单一IDO1抑制的局限性，未来治疗需转向多节点联合干预。
治疗靶点开发进展
IDO1抑制剂（如epacadostat、linrodstat）与PD-1/PD-L1抑制剂联用显示初步潜力。TDO2抑制剂（680C91、LM10）处于临床前研究阶段。双IDO1/TDO2抑制剂（如SHR9146）和AhR拮抗剂（BAY2416964、IK-175）已进入早期临床试验。IL4I1作为新兴靶点，其抑制剂研发尚处于起步阶段。
精准治疗策略
患者分层需结合血浆Kyn/Trp比值、肿瘤组织酶表达水平和AhR活化状态。针对高Trp代谢肿瘤，IDO1/TDO2/IL4I1三重抑制联合ICB可能实现更彻底免疫逆转。肠道微生物工程、纳米药物递送系统和CAR-T联合疗法等辅助技术有望增强疗效。
色氨酸水平调节疗法
饮食Trp限制可抑制MYC驱动肝癌生长，而特定Trp衍生物（如ILA、IAld）补充能增强CD8+T细胞功能。未来需明确不同代谢物在特定肿瘤背景下的作用，开发细胞特异性靶向策略。
展望与挑战
Trp代谢研究仍存在重要空白：IL4I1对基质细胞的影响机制未明；AhR信号细胞特异性差异的分子基础有待解析；代谢酶异常表达的上游驱动因素需深入探索。未来需绘制AhR配体特异性转录程序，阐明代谢流与染色质环境如何共同塑造肿瘤微环境中的AhR信号输出。
