《Clinical and Translational Medicine》：Single-nucleus RNA sequencing reveals the distinct heterogeneity of primary pulmonary sarcomas (PPS) and pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC)
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本研究通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）首次系统解析了原发性肺肉瘤（PPS）和肺肉瘤样癌（PSC）在单细胞水平的异质性差异。研究发现PSC主要起源于上皮性AT2细胞并通过上皮-间质转化（EMT）恶性演化，关键转录因子HMGA2高表达与MET突变及不良预后相关；而PPS以成纤维细胞为主，仅脂成纤维细胞具恶性特征且特异富集DNA修复通路。该研究为两种罕见肺部肿瘤的精准诊断和靶向治疗提供了单细胞水平的理论依据。
研究背景
原发性肺肉瘤（PPS）和肺肉瘤样癌（PSC）是两种罕见且具有高度侵袭性的肺部恶性肿瘤。PSC作为一种双向分化的肺癌，包含上皮性和肉瘤样成分，仅占所有原发性肺部肿瘤的0.1%–0.4%。而PPS起源于支气管壁血管或肺间质的间叶组织，占比仅为0.1%–0.3%。由于临床表现和影像学特征的非特异性，以及肿瘤内异质性（ITH）的存在，使得这两种疾病的诊断和治疗面临巨大挑战。目前，关于PSC和PPS在单细胞水平的异质性差异尚未有深入研究。
研究方法
本研究收集了20例PSC样本、7例PPS样本和2例癌旁正常组织作为对照，采用10x Genomics单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术进行细胞图谱解析。通过Seurat软件包进行细胞聚类和注释，利用inferCNV算法区分恶性与非恶性细胞，并采用Monocle2进行细胞轨迹推断。细胞间通讯分析通过CellChat工具完成，同时利用基因组测序检测了539个肿瘤相关基因的突变情况。
细胞图谱特征
研究共获得181,764个高质量细胞，将其划分为上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞（ECs）、CD8+T细胞、巨噬细胞、B细胞和CD4+T细胞等7个主要群体。分析发现PSC组上皮细胞比例显著高于PPS组（30.4% vs 4.8%），而成纤维细胞比例则低于PPS组（29.4% vs 89.8%）。这种细胞组成差异为两种疾病的细胞起源提供了重要线索。
PSC中上皮细胞的恶性转化
对PSC上皮细胞的深入分析显示，AT2细胞（表达SFTPB、SFTPA1等标志物）是主要细胞类型。通过CNV分析发现，恶性上皮细胞主要来源于AT2细胞，且这些细胞表现出显著的上皮-间质转化（EMT）特征。进一步将AT2细胞分为7个亚群，其中高表达HMGA2的C1亚群中92%为恶性细胞。研究表明，HMGA2作为重要的转录因子，在恶性AT2细胞中特异性高表达，且与EMT通路激活密切相关。临床数据分析证实，HMGA2高表达与患者不良预后相关，且在MET突变患者中表达水平显著升高（p < 0.001）。
PPS中成纤维细胞的特性
在PPS中，成纤维细胞占据主导地位，但仅脂成纤维细胞（表达COL1A1、PDGFRA、PLIN2等标志物）表现出恶性特征。比较分析发现，PPS和PSC中的脂成纤维细胞具有相似的表达谱，但PPS脂成纤维细胞特异性地富集了DNA修复通路。这一发现提示DNA修复通路可能在PPS的发生发展中发挥独特作用。
肿瘤微环境特征
细胞通讯分析揭示，在PSC中，高表达HMGA2的AT2-C1细胞与免疫细胞间存在密切相互作用，主要涉及PTPRM、胶原蛋白（I型和IV型）和纤维连接蛋白（FN1）等配体与CD44、MRC1等受体的通讯。在PPS中，成纤维细胞（特别是脂成纤维细胞）与CD8+T细胞、巨噬细胞间的相互作用最为显著。值得注意的是，CD44作为干细胞标志物，在两种肿瘤的多种细胞类型中均广泛表达，提示其在肿瘤微环境中可能发挥重要作用。
研究意义
本研究首次在单细胞水平系统揭示了PSC和PPS的细胞起源差异和肿瘤微环境特征。发现PSC主要起源于AT2细胞并通过EMT过程恶性转化，其中HMGA2作为关键驱动因子；而PPS以成纤维细胞为主，但同时也存在少量恶性上皮细胞（如AT1细胞）。这些发现为理解两种罕见肺部肿瘤的发病机制提供了新的视角，也为未来开发精准诊断标志物和靶向治疗策略奠定了理论基础。特别是HMGA2和CD44等分子靶点的识别，为后续转化研究提供了重要方向。
