综述：靶向蛋白质降解剂的新兴药理学

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Emerging pharmacology of targeted protein degraders

靶向蛋白降解（TPD）通过劫持细胞内降解机制选择性清除目标蛋白，成为新兴治疗策略。主要分为分子胶降解剂（如来那度胺）、PROTACs和亲脂标签降解剂（如fulvestrant），在癌症、神经退行性疾病等领域展现潜力，但其耐药性机制仍需深入研究。

　　

萨米尔·H·巴尔古特（Samir H. Barghout）| 穆罕默德·A·埃尔迪布（Mohamed A. Eldeeb）

加拿大安大略省多伦多大学健康网络（University Health Network, UHN）的玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）

摘要

靶向蛋白质降解是一种新兴策略，用于实验性和治疗性清除具有生物重要性的蛋白质。为了诱导这些蛋白质的降解，靶向蛋白质降解剂通过化学诱导的邻近效应来利用细胞内的天然降解机制。虽然靶向蛋白质降解最初是作为已批准抗癌药物（如氟维斯特兰和沙利度胺）的作用机制被偶然发现的，但近年来人们已经开始系统性地设计针对多种生物目标的靶向蛋白质降解剂。这类研究已经产生了三类主要的靶向蛋白质降解剂：分子粘合剂降解剂（molecular glue degraders）、蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras）和基于疏水标签的降解剂（hydrophobic tag-based degraders）。其中一些药物已经获得临床批准，或正在临床试验中评估，用于治疗癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和皮肤病等。靶向蛋白质降解剂的新型化学和药理学特性预示了一种新兴的药理学范式——即“事件驱动的药理学”（event-driven pharmacology），这在许多方面与传统的小分子抑制剂基于占据位点的药理学不同。在这篇综述中，我们讨论了不同类别的靶向蛋白质降解剂，包括它们的药物作用机制以及与疗效、选择性、安全性和剂量相关的关键药理学特性。

意义声明

靶向蛋白质降解是一种新兴策略，它将“诱导邻近效应的药理学”（induced-proximity pharmacology）确立为一种有前景的下一代治疗模式。这篇综述提供了对这一新兴方法共同组织原则的见解，并展望了这一快速发展的领域的前景。

引言

传统药理学药物历来依赖于通过激活、抑制和稳定等机制来调节其分子靶点的功能活性。1, 2, 3 这些药物主要由小分子组成，它们通过基于占据位点的药理学模型发挥作用，即通过与单一、明确定义的靶点持续结合来实现治疗效果。1, 4 这种“一个靶点，一种药物”的范式随后通过大分子疗法的发展得到了扩展，最著名的是单克隆抗体，其原型muromonab-CD3于1985年获得批准。5 尽管结构不同，这些生物制剂主要在“一个靶点，一种药物”的框架内发挥作用，且不会直接改变靶蛋白的量。6 在这一概念的进一步发展中，双特异性生物制剂（包括抗体-药物偶联物，其原型gemtuzumab ozogamicin于2000年获得批准）和双特异性抗体（其原型blinatumomab于2014年获得批准）被设计用于同时结合多个靶点或诱导靶点与效应分子之间的空间邻近性。6, 7 尽管具有更高的选择性和多功能性，但这些药物仍然基于占据位点，主要调节靶点的活性而不消耗其细胞水平。靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种变革性方法最近出现，具有推动药理学和治疗学领域发展的潜力。与传统的基于占据位点的模型不同，靶向蛋白质降解剂通过“事件驱动的药理学”发挥作用，通过利用细胞内的天然降解机制来选择性地消除疾病相关蛋白质。8, 9 这些化合物具有几个显著特征：（1）它们作为降解剂，能够消耗靶蛋白而不仅仅是调节其活性；（2）它们具有双特异性或多特异性，同时结合目标蛋白（POI）和降解效应分子；（3）它们诱导这些靶点之间的邻近性以促进随后的降解信号；（4）它们具有催化作用，能够实现化学计量或亚化学计量的相互作用，从而产生持续的药效；（5）它们可以被设计成小分子，相比大分子和工程化生物制剂具有更好的药代动力学特性和组织渗透性。总体而言，这些特征使靶向蛋白质降解剂成为可定制的治疗剂，有可能扩大可成药蛋白组，并解决传统药理学策略的局限性。

几篇最近的综述探讨了TPD的现状，反映了这一治疗和实验模式的快速演变；然而，在将细胞生物学机制与总体药理学原理联系起来方面仍存在重要空白。在这方面，已有许多有价值的贡献涉及细胞和化学生物学、10, 11 药物发现、12, 13, 14 新兴药物递送技术、15 疾病特异性治疗应用、16, 17, 18, 19 TPD领域的新前沿、20, 21, 22 以及特定的TPD模式。23, 24, 25, 26 在这篇综述中，我们整合了这些方面，重点介绍了最突出的降解剂类别，讨论了它们的作用机制，并概述了目前获准临床使用或正在进行临床开发的重要治疗方法。最重要的是，我们扩展了它们作为下一代药理学类别的共同特征，旨在识别靶向蛋白质降解剂药理学的共同组织原则。

细胞降解机制

蛋白质稳态（也称为蛋白质平衡）对于通过精细调节蛋白质合成、折叠和降解来维持细胞功能和生存至关重要。27 两种主要的降解系统调节哺乳动物细胞内的蛋白质周转：泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）和自噬-溶酶体途径（Autophagy-Lysosomal Pathway, ALP）。27 （图1）。

UPS是一个严格调控的酶级联反应，负责选择性降解寿命较短和错误折叠的蛋白质。

靶向蛋白质降解剂的历史：沙利度胺和氟维斯特兰作为原型药物

在合理设计的靶向蛋白质降解剂出现之前，尽管对其精确作用机制了解不完全，已有几种药物被批准用于临床。后续研究表明，这些药物通过诱导蛋白质降解发挥作用，使其成为早期的、偶然发现的靶向蛋白质降解剂原型。其中最著名的例子是沙利度胺和氟维斯特兰——这两种结构不同的化合物具有独特的

靶向蛋白质降解剂的类别

由于降解剂的机制多样性和在多种疾病中的广泛治疗潜力，TPD领域正在迅速发展。55 因此，出现了几类小分子降解剂，它们利用相关但药理学上不同的机制来利用细胞内的天然降解系统。9 其中，三类降解剂在临床转化方面显示出最大的潜力：（1）分子粘合剂降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs），（2）蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs），以及（3）基于疏水标签的降解剂。

分子粘合剂降解剂

MGDs通常根据其化学骨架和所结合的E3连接酶复合物被分为不同的亚类。57, 105 研究最广泛的亚类是IMiDs，它们招募CRL4-CRBN（CUL4-RBX1-DDB1-CRBN）E3连接酶。这一类的成员包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、阿瓦度胺和伊贝度胺。这些化合物重新编程CRBN的底物特异性，导致新底物（如IKZF1/3）的降解，这些底物在

蛋白水解靶向嵌合体

早期的PROTACs依赖于使用肽类配体来结合E3连接酶（如von Hippel–Lindau, VHL）和β-TrCP），导致细胞渗透性和代谢稳定性较差。134, 135, 136 随着结合CRBN和VHL的小分子配体的引入，该领域取得了显著进展，包括设计了口服可吸收和细胞可渗透的降解剂。由于化学结构的可定制性，PROTACs得到了发展

基于疏水标签的降解剂

>基于HyT的降解剂或诱导疏水性的降解剂大致分为单功能降解剂和双功能降解剂。单功能HyT基降解剂的例子包括SERDs和选择性AR降解剂。从结构上看，SERDs包括甾体类（如氟维斯特兰、ICI-164384和ZB716）和非甾体类降解剂，后者包括目前正在临床评估的下一代口服可吸收药物（如elacestrant、camizestrant、giredestrant和imlunestrant）。

靶向蛋白质降解剂的药效学

靶向蛋白质降解剂的“事件驱动药理学”涉及多个步骤，包括催化生物步骤，这些步骤共同构成了药理反应的前提条件，其综合动态决定了反应的性质和程度。这些步骤包括（1）细胞渗透性，（2）三元复合物的形成，（3）有效的泛素化，以及（4）靶点的恢复/补偿机制。183 此外，其他细胞因素也会

靶向蛋白质降解剂的临床应用

靶向蛋白质降解剂作为一种有前景的方法正在出现，有望重塑多种疾病的治疗策略。它们在肿瘤学和神经退行性疾病中的应用最为先进，预计降解作用将比传统抑制方法具有更大的药理优势。在癌症中，对传统抑制剂的固有和获得性耐药性很常见，而蛋白质降解可能提供更持久和彻底的肿瘤消除

对靶向蛋白质降解剂的耐药性

尽管靶向蛋白质降解剂具有独特的机制和克服传统抑制剂局限性的潜力，但它们仍然容易受到固有和获得性耐药性的影响，这可能会影响其临床疗效，尤其是在癌症中。已经报道了多种介导对PROTACs耐药性的机制，包括改变UPS的几个组成部分，从而破坏其依赖于UPS的药理作用。功能基因组学筛查揭示了

靶向降解剂的新兴变体

为了扩大可进行靶向降解的目标范围，研究人员开发了几种变体，这些变体利用了调节细胞生物分子和/或细胞器周转和质量控制的多种机制，包括ALP。257 其中包括利用自噬招募标签（而非EBMs）来诱导细胞内靶点降解的巨自噬靶向嵌合体（Macroautophagy Degradation-Targeting Chimeras, MADTACs）。根据靶点的不同，（MADTACs）被进一步细分

结论性评论

靶向蛋白质降解剂是一类快速发展的药理学药物，其疗效不依赖于传统的高亲和力抑制，而是依赖于劫持细胞的降解机制。由于这种不寻常的作用机制以及这类双功能药物的非传统化学结构，靶向蛋白质降解剂引入了“事件驱动、诱导邻近效应的药理学”这一新范式，从根本上不同于基于占据位点的药理学

利益冲突

致谢

萨米尔·巴尔古特（Samir Barghout）得到了加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health and Research, CIHR）的博士后研究奖学金支持。穆罕默德·埃尔迪布（Mohamed Eldeeb）得到了ISU艺术与科学学院的新教师资助计划的支持。穆罕默德·埃尔迪布还要感谢ISU化学系的支持。

财务支持

这项工作没有接受任何外部资金支持。

数据可用性

本文没有生成或分析任何数据集。

CRediT作者贡献声明

萨米尔·H·巴尔古特（Samir H. Barghout）：概念化、可视化、初稿撰写、修订和