整合多基因风险评分和甲基化风险评分以进行胸膜间皮瘤的风险分层

《International Journal of Cancer》：Integrating polygenic and methylation risk scores for pleural mesothelioma risk stratification

聚基因风险评分（PRS）和甲基化风险评分（MRS）联合应用可提升石棉相关间皮瘤的风险分层，尤其在低暴露组中遗传因素更显著。研究通过病例对照和 nested研究验证了多组学标志物在早期筛查中的潜力。

　　

摘要

胸膜间皮瘤（PM）是一种主要由石棉暴露引起的致命癌症。并非所有接触石棉的人都会患上PM，这表明还有其他因素在起作用。因此，需要开发出强大的预测模型，整合来自多组学领域的生物标志物，以改善风险分层和早期检测。我们通过一项回顾性病例对照研究（749名参与者：387例PM病例，362名对照组）以及EPIC（欧洲癌症与营养前瞻性调查）-Meso研究中的嵌套病例对照研究（268名参与者：134例临床前PM病例，134名匹配对照组）来开发和评估多基因风险评分（PRS）和甲基化风险评分（MRS）。回顾性病例对照研究中的全基因组关联分析发现了与PM相关的变异。在回顾性训练数据集中，PRS（1123个SNP，p<0.001）能够对测试集的疾病风险进行分层（最高百分位数的OR值为3.46–9.54），并提高了模型的区分能力（AUC从基线模型的0.71提高至0.75，p=0.04）。在EPIC-Meso研究中，PRS的表现较为有限（AUC=0.52）。在英国生物银行（UK-Biobank）进行的外部验证证实了其与PM风险之间存在适度但一致的关联。基于UKBB-FinnGen元分析得出的Meta-PRS在完整回顾性数据集中也复制了这一趋势，显示最高百分位数的OR值更高（2.5–12.3），并且区分能力有所提高（AUC从0.72提高至0.74，p=0.016）。MRS在回顾性训练数据集中发现了68个差异甲基化的CpG位点（效应大小|>0.10，FDR< />

新进展

石棉暴露是胸膜间皮瘤（PM）的主要风险因素。然而，并非所有接触石棉的人都会患上PM，这表明该疾病的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。本研究探讨了多基因风险评分（PRS）和甲基化风险评分（MRS）在将遗传易感性纳入PM风险预测中的效用。尽管在所有暴露水平上MRS的表现优于PRS，但结合PRS和MRS能够改善风险分层，尤其是在低石棉暴露人群中，因为遗传倾向可能在此类人群中具有更重要的意义。PRS与MRS的结合可能有助于提高早期检测率，并为高风险石棉暴露人群提供个性化的监测建议。

利益冲突声明

作者声明没有竞争性财务利益。Corrado Magnani和Irma Dianzani曾在涉及石棉暴露及相关健康后果的法庭审判中担任公诉方的专家证人。F.G.声明，在本研究之外，曾从BMS、MSD、Novocure、AstraZeneca、Novartis、PharmaMar和Deciphera公司获得旅行支持和咨询费用。其他所有作者均声明没有竞争性利益。

数据可用性声明

全基因组关联研究（GWAS）的摘要统计信息可通过NHGRI-EBI GWAS目录获取，研究访问号为GCST001978。阵列数据已存入由EBI和CRG管理的欧洲基因组-表型档案（EGA），访问号为EGAS00001006432。有关EGA的更多详细信息，请访问https://ega-archive.org，以及《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上发表的论文《用于生物医学研究的人类基因组-表型档案》。英国生物银行（UK Biobank）的数据可通过http://www.ukbiobank.ac.uk/using-the-resource获取。FinnGen的数据可通过https://www.finngen.fi/en申请获取。如数据访问委员会批准，相应作者可提供支持本研究结果的进一步数据。