《International Journal of Cancer》：Five-year outcomes of pembrolizumab versus chemotherapy in Chinese patients with non-small-cell lung cancer and programmed cell death ligand 1 tumor proportion score ≥1%: KEYNOTE-042 China study
编辑推荐：
本刊推荐：KEYNOTE-042中国研究5年随访数据证实，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者的一线治疗方案，持续展现出显著的总生存（OS）获益（风险比[HR] 0.66）及可控的安全性。该研究为PD-1抑制剂在中国人群中的长期疗效与安全性提供了高级别循证医学证据，进一步确立了其标准治疗地位。
引言
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，多数患者初诊时已处于晚期或发生转移。免疫治疗，特别是抗程序性死亡蛋白1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体，作为单药或联合方案，已成为无靶向驱动基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，已获批作为单药及联合化疗方案。全球III期KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药治疗相比化疗显著改善了总生存期（OS）。KEYNOTE-042中国研究纳入来自全球研究及其中国延展研究的中国患者，早期分析结果与全球数据一致。本研究旨在汇报该中国研究经过约5年随访后的疗效和安全性结果，包括完成35周期（约2年）帕博利珠单抗治疗的患者数据。
材料与方法
研究设计与参与者
KEYNOTE-042全球研究（NCT02220894）及其中国延展研究（NCT03850444）的设计相似。中国延展研究仅纳入全球研究入组结束后的中国大陆患者。符合条件的患者为年龄≥18岁、既往未治疗的晚期或转移性NSCLC（任何组织学类型）、无EGFR或ALK靶向突变、PD-L1 TPS ≥1%、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本1.1存在可测量病灶、预期生存期≥3个月且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
患者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg每3周（Q3W）治疗，最多35个周期，或接受卡铂（AUC 5或6 mg/mL/min）联合研究者选择的紫杉醇（200 mg/m2）或培美曲塞（500 mg/m2，仅限非鳞癌）Q3W治疗，最多4-6个周期。鼓励非鳞癌患者接受培美曲塞维持治疗。随机化分层因素包括ECOG体能状态（0 vs. 1）、组织学（鳞癌 vs. 非鳞癌）和PD-L1 TPS（≥50% vs. 1%–49%）。治疗持续至方案允许的最大周期数，或直至出现由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1判定的疾病进展（PD）、出现不可耐受的毒性或患者退出。化疗组患者不允许交叉至研究中的帕博利珠单抗治疗。帕博利珠单抗组患者在完成35周期治疗且疾病稳定（SD）或更好，或达到完全缓解（CR）后至少治疗6个月且CR评估后至少接受2周期治疗，之后若出现PD，则有资格接受第二疗程的帕博利珠单抗治疗（最多17个周期）。
研究终点
研究的主要终点是PD-L1 TPS ≥50%、≥20%和≥1%患者的总生存期（OS），定义为从随机化至任何原因死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（PFS，从随机化至BICR根据RECIST 1.1判定的疾病进展或任何原因死亡的时间）、客观缓解率（ORR，BICR根据RECIST 1.1评估的达到CR或PR的患者比例）以及安全性。探索性终点包括PD-L1 TPS 1%–49%患者的OS和PFS、各TPS亚组的缓解持续时间（DOR）以及无进展生存期2（PFS2，从随机化至开始新抗癌治疗后研究者根据RECIST 1.1评估的后续疾病进展或任何原因死亡的时间）。
评估
PD-L1表达在中心实验室使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测。肿瘤影像学评估在基线、随机化后每9周直至第45周，之后每12周进行。不良事件（AE）从随机化至治疗结束后30天（严重AE为90天）或直至开始新抗癌治疗期间进行监测，并根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0版进行分级。免疫介导的AE和输注反应基于预设的优选术语列表进行收集，无论研究者是否将其归因于研究治疗。
统计分析
疗效分析在意向性治疗（ITT）人群的PD-L1 TPS各亚组中进行。安全性分析在接受治疗的人群（所有随机化并接受至少一剂研究治疗的患者）中进行。使用Kaplan-Meier法估计OS、PFS和PFS2。使用分层Cox比例风险模型（Efron法处理结值）确定治疗差异的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。ORR的组间差异使用分层Miettinen and Nurminen法分析。本次分析未分配α值。
结果
患者与治疗
ITT人群包括262名中国患者，随机分配至帕博利珠单抗组（n = 128）或化疗组（n = 134）。患者人口统计学和基线临床特征在两组间基本平衡。大多数患者为男性、ECOG评分为1、当前或既往吸烟、PD-L1 TPS ≥50%。从随机化至数据库截止（2022年9月12日）的中位时间为63.7个月。数据库截止时，帕博利珠单抗组21名患者（16.4%）和化疗组34名患者（27.2%）已完成治疗；无患者仍在接受初始分配的治疗。帕博利珠单抗组80名患者（62.5%）接受了后续抗癌治疗，其中10名（7.8%）接受了后续免疫治疗；另有5名患者开始了第二疗程帕博利珠单抗治疗。化疗组79名患者（59.0%）接受了后续抗癌治疗，其中35名（26.1%）接受了后续免疫治疗。
ITT人群的疗效结果
帕博利珠单抗组与化疗组的中位OS在PD-L1 TPS ≥50%患者中分别为24.5个月 vs. 13.8个月，TPS ≥20%患者中为21.9个月 vs. 13.5个月，TPS ≥1%患者中为20.2个月 vs. 13.5个月。帕博利珠单抗对比化疗的OS HR在TPS ≥50%亚组为0.65，TPS ≥20%亚组为0.67，TPS ≥1%亚组为0.66。估计的5年OS率在TPS ≥50%亚组，帕博利珠单抗组和化疗组分别为18.4%和8.3%；在TPS ≥20%亚组分别为19.1%和10.2%；在TPS ≥1%亚组分别为19.0%和9.5%。在预设的探索性分析中，PD-L1 TPS 1%–49%患者的中位OS在帕博利珠单抗组为18.6个月，化疗组为10.4个月，HR为0.69；估计的5年OS率分别为19.6%和11.2%。大多数亚组的OS HR均倾向于帕博利珠单抗。
帕博利珠单抗组与化疗组的中位PFS在TPS ≥50%患者中为8.3个月 vs. 6.6个月，TPS ≥20%患者中为6.3个月 vs. 7.5个月，TPS ≥1%患者中为6.4个月 vs. 6.8个月。相应的PFS HR分别为0.94、1.03和1.04。在TPS 1%–49%亚组，中位PFS分别为6.0个月 vs. 7.2个月，HR为1.18。
帕博利珠单抗组与化疗组的ORR在TPS ≥50%患者中为41.7% vs. 24.3%，TPS ≥20%患者中为34.7% vs. 24.3%，TPS ≥1%患者中为32.0% vs. 24.6%。中位DOR在帕博利珠单抗组与化疗组，TPS ≥50%患者中为16.5个月 vs. 11.7个月，TPS ≥20%患者中为16.5个月 vs. 10.9个月，TPS ≥1%患者中为16.0个月 vs. 10.9个月（“+”表示截至数据截止时缓解仍在持续）。
帕博利珠单抗组与化疗组的中位PFS2在TPS ≥50%患者中为16.8个月 vs. 9.7个月，TPS ≥20%患者中为15.1个月 vs. 9.7个月，TPS ≥1%患者中为14.3个月 vs. 8.9个月。相应的PFS2 HR分别为0.58、0.58和0.59。
安全性
在接受治疗人群中，帕博利珠单抗组（仅第一疗程）和化疗组的中位治疗持续时间分别为6.4个月和3.1个月。治疗相关AE发生在帕博利珠单抗组106名患者（82.8%）和化疗组115名患者（92.0%）中；3-5级事件分别发生在25名（19.5%）和86名（68.8%）患者中。治疗相关AE导致死亡在帕博利珠单抗组有8名患者（6.3%），化疗组有4名患者（3.2%）。两组分别有20名（15.6%）和18名（14.4%）患者因治疗相关AE中止治疗。暴露校正后的治疗相关AE发生率随时间推移在两组均有所下降。
免疫介导的AE和输注反应（无论研究者归因）发生在帕博利珠单抗组34名患者（26.6%）和化疗组7名患者（5.6%）中。帕博利珠单抗组有8名患者（6.3%）发生3级事件，有1例先前报告过的5级肺炎事件。化疗组有4名患者（3.2%）发生3或4级事件。暴露校正后的免疫介导AE和输注反应发生率在两组均随时间下降。
完成35周期帕博利珠单抗治疗患者的结局
22名完成35周期（约2年）帕博利珠单抗治疗的患者，从治疗完成至数据库截止的中位时间为39.5个月。这些患者的ORR为81.8%，中位DOR为33.6个月。截至数据库截止，有5名患者存活且无PD及后续治疗。从完成35周期治疗起算的中位OS未达到。完成35周期治疗后3年（即随机化后约5年）的估计OS率为56.6%。
在完成35周期治疗的患者中，治疗相关AE发生在17名患者（77.3%）中，有1例3级事件（室性心律失常），无4级事件。免疫介导的AE和输注反应发生在14名患者（36.4%）中，均为1或2级。
讨论
KEYNOTE-042中国研究的5年随访数据显示，对于PD-L1 TPS ≥1%、无EGFR或ALK靶向突变的局部晚期或转移性NSCLC中国患者，帕博利珠单抗单药治疗相比含铂化疗持续改善生存结局，且安全性可控。帕博利珠单抗在PD-L1 TPS各亚组均延长了OS和PFS2，并改善了ORR和DOR。超过50%完成35周期帕博利珠单抗治疗的患者在治疗结束后3年（随机化后约5年）仍然存活。
在此次5年随访中，OS的Kaplan-Meier曲线在各PD-L1 TPS组均显示出持续且一致地倾向于帕博利珠单抗，包括HR有利于帕博利珠单抗的探索性TPS 1%–49%亚组。估计的5年OS率在帕博利珠单抗组均约为化疗组的2倍，TPS ≥50%患者中的差异最大。需注意，随访至5年时，随机化患者中仅有不足10%仍有数据，这可能影响结果的稳健性，但与全球研究5年随访情况相似。
尽管OS在各TPS组均有改善，但PFS未显示帕博利珠单抗优于化疗。免疫治疗中PFS与OS获益分离的现象已被充分描述，影像学终点可能无法完全捕捉免疫检查点抑制剂的临床获益。各TPS亚组的PFS2 HR均有利于帕博利珠单抗，由于研究中不允许化疗组交叉至帕博利珠单抗，这进一步支持了帕博利珠单抗作为一线治疗的优势。
ORR和DOR在帕博利珠单抗组均优于化疗组，表明缓解患者具有持久的肿瘤缓解。超过80%完成35周期治疗的患者达到客观缓解，中位DOR近3年，完成治疗后的估计3年OS率超过50%，证明了2年帕博利珠单抗治疗后的持续获益。
安全性特征与本研究先前报告的数据一致。帕博利珠单抗组任何级别治疗相关AE发生率低于化疗组，3-5级事件发生率显著更低（19.5% vs. 68.8%）。免疫介导的AE和输注反应发生率在帕博利珠单抗组更高，这与药物机制一致，且与全球研究人群中的发生率相似。
结论
KEYNOTE-042中国研究5年随访结果扩展了先前分析的发现，并与全球研究5年随访结果一致。本研究结果持续证实了帕博利珠单抗相比化疗在PD-L1 TPS ≥1%中国晚期NSCLC患者中的OS改善、持久缓解和可控安全性，进一步支持帕博利珠单抗单药作为该人群的标准治疗选择。
