《Journal of Diabetes Research》：Genetic Characterization of MODY in Iranian Families Using Multigenerational-Based Whole-Exome Sequencing Approach
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本文采用全外显子测序（WES）技术，对伊朗11个具有多代糖尿病遗传史的家系进行基因分析，成功鉴定出GCK基因新发错义变异（c.484G>C）及HNF1A基因罕见移码变异（c.1136_1137del），证实其为青少年的成人起病型糖尿病（MODY）的致病突变。研究凸显了WES在精准诊断单基因糖尿病中的有效性，并为中东人群MODY的遗传特征和个体化治疗提供了重要依据。
背景
青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是一种常染色体显性遗传的单基因糖尿病，以早发、胰岛素分泌不足为主要特征。由于临床诊断困难，常被误诊为1型或2型糖尿病。目前约80%的MODY病例由HNF1A、HNF4A和GCK基因致病性变异引起，但其遗传谱存在显著的种族和地域差异。在亚洲和中东人群，尤其是伊朗等高糖尿病患病率地区，MODY的遗传基础尚不明确。
方法
研究团队对2018至2022年间在伊朗亚兹德糖尿病中心就诊的2964名先证者进行遗传咨询和家系分析，从中筛选出11个符合多代遗传（≥3代）、受累成员多（≥7人）且先证者年龄＜55岁的家系，开展全外显子测序（WES）。测序数据经质量控制和比对（GRCh38参考基因组）后，使用GATK进行变异检测，并通过SIFT、PolyPhen-2、MutationTaster、AlphaMissense等工具及ACMG指南进行致病性评估。对候选变异通过Sanger测序和家系共分离分析进行验证，并利用AlphaFold2对突变蛋白进行三维结构预测。
结果
WES在2个家系中鉴定出MODY相关致病性变异：家系202中发现GCK基因新型错义变异c.484G>C（p.Gly162Arg），家系105中发现HNF1A基因罕见移码变异c.1136_1137del（p.Pro379ArgfsTer39）。两种变异在人群数据库中频率极低（MAF<0.01），且经多种生物信息学工具预测为致病性。AlphaFold结构预测显示，GCK p.Gly162Arg突变可能导致葡萄糖结合域构象改变，而HNF1A移码突变造成蛋白质C端截短，可能影响其转录调控功能。共分离分析表明变异与糖尿病表型在家系中高度一致，尽管存在少数不一致个体（可能因年龄相关外显率或其他糖尿病亚型导致）。
讨论
本研究首次在伊朗人群中系统报道MODY的遗传特征，证实GCK-MODY和HNF1A-MODY在该地区的存在。与欧洲人群相比，伊朗MODY病例中“MODY-X”（未明确基因型）比例可能更高，提示存在未知基因或地域特异性变异。功能上，GCK突变导致轻度稳定性高血糖，通常无需药物治疗；而HNF1A突变则引起进行性β细胞功能衰退，对磺脲类药物敏感。研究发现一名GCK-MODY患者出现神经病变，这在典型GCK-MODY中较为罕见，可能提示表型拓展或合并其他糖尿病类型。此外，一个HNF1A家系中观察到发病年龄逐代提前的现象，需进一步探究是否存在遗传早现。
结论与展望
本研究证实WES可作为MODY精准分型的有效工具，尤其适用于具有典型遗传模式的家系。发现的新型GCK变异扩展了MODY的突变谱，而罕见HNF1A突变的检出强调了在中东人群开展基因筛查的必要性。未来需扩大样本量，结合全基因组测序（WGS）和功能实验，以揭示更多MODY相关基因，推动个体化糖尿病管理策略在资源有限地区的实施。
