《Physics of Life Reviews》：Remodeling of non-coding RNA regulatory networks: Decoding the pathological mechanisms and new therapeutic paradigms of cardiovascular diseases
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本综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）在心血管疾病（CVD）中的核心作用，涵盖microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）及小核仁RNA（snoRNA）等多类分子。文章深入剖析了ncRNA通过竞争性内源RNA（ceRNA）网络、表观遗传调控及细胞间通讯等机制，在动脉粥样硬化（AS）、心肌肥厚、心力衰竭（HF）及心律失常等疾病进程中的双向调控功能，并展望了其作为新型生物标志物和治疗靶点的临床转化潜力，为心血管精准医学提供了新视角。
在生命科学的广阔画卷中，基因组曾经被视为以蛋白质编码基因为主的“主角”舞台，而占基因组绝大部分的非编码区域则长期被视作“暗物质”。然而，随着研究的深入，这些“暗物质”中蕴藏的非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）正以前所未有的活力登上生命调控的中心舞台，尤其在心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）这一全球首要死因的领域，它们扮演着至关重要的角色。
非编码RNA：心血管调控的隐藏之手
ncRNA是一个庞大的分子家族，主要包括微RNA（microRNA, miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）、环状RNA（circular RNA, circRNA）和小核仁RNA（small nucleolar RNA, snoRNA）。它们虽然不编码蛋白质，却通过精细复杂的网络，在转录、转录后及表观遗传水平调控基因表达，如同交响乐团的指挥，细致入微地协调着心血管系统的发育、稳态维持和疾病发生。
先天性心脏病（CHD）中的ncRNA蓝图
在心脏胚胎发育的早期，ncRNAs的表达时空特异性如同精确的施工图纸，指导着心脏结构的正确构建。例如，miR-25-3p通过激活PHLPP2/Akt/mTOR信号轴，加剧紫绀型先心病如法洛四联症（TOF）的动静脉畸形。相反，miR-219-5p则通过增强Wnt信号发挥心脏保护作用。lncRNA如FGD5-AS1通过“分子海绵”作用吸附miR-497-5p，减轻其对BIRC5的抑制，从而延缓瓣膜间质细胞的成骨样转化。而circRNA如hsa_circ_0007798，则通过吸附miR-199b-5p促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，参与TOF中的缺氧反应轴。snoRNA如scaRNA1通过催化U2 RNA的假尿苷化，影响mRNA的可变剪接，参与胚胎心脏发育。这些发现揭示了ncRNA在心脏发育编程中的基础性作用，其表达紊乱是先天性心脏结构异常的重要分子基础。
动脉粥样硬化（AS）与冠心病（CAD）：炎症与代谢的ncRNA交响曲
AS作为动脉血管的慢性炎症性疾病，其发生发展充满了ncRNA的调控印记。在疾病起始阶段，内皮细胞功能障碍是“第一步”。miR-369-3p通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活，限制AS炎症。而miR-155则在单核细胞中显著上调，促进Th1免疫极化，参与斑块 destabilization。进入斑块形成期，血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换是关键。lncRNA AL355711通过调节ABCG1/MMP3通路增强VSMC迁移。著名的lncRNA ANRIL（CDKN2B-AS1）则通过沉默let-7b或激活miR-181b-5p/TMEM106B-NHE1等途径加重AS。circRNA亦不缺席，circHIPK3可通过影响miR-182-5p/Dkk2轴抑制钙化，而circ_000595则在凋亡的VSMC中大量产生，通过caspase-3促进细胞死亡， destabilizing 动脉粥样硬化斑块。在血栓形成阶段，miR-126对血小板功能至关重要。这些ncRNA共同构成了一个复杂的ceRNA网络，其拓扑结构决定了炎症、脂质代谢和细胞命运的走向，其表达梯度受到局部血流剪切力等物理微环境的深刻影响。
心肌损伤与修复失衡：ncRNA的生死抉择
当心肌面临缺血/再灌注损伤（IRI）时，多种细胞死亡程序如凋亡、焦亡、铁死亡和过度自噬被激活，而ncRNA是这些程序的关键开关。例如，铁死亡过程中，miR-130b-3p促进自噬，加剧脂质过氧化，而外泌体来源的lncRNA Gm47283则通过miR-706/PTGS2信号通路抑制铁死亡。线粒体作为细胞的能量工厂，其健康与否至关重要。lncRNA Oip5-as1通过与AKAP1/Calcineurin复合物结合，阻止动力相关蛋白1（DRP1）易位至线粒体，从而维持线粒体完整性。相反，miR-574通过影响FAM210A表达，导致线粒体肽组表达异常，引发能量危机。circRNA如circCHSY1通过miR-24-3p/HO-1轴维持氧化还原平衡，而由circRNA编码的小肽如SLC8a1-604则可抑制POLRMT，导致ATP产生减少。这些发现揭示了ncRNA在调控心肌细胞命运和能量代谢中的核心地位，其失衡是心肌损伤从可逆向不可逆发展的重要推手。
心力衰竭（HF）：进行性重构的ncRNA驱动者
HF是各种CVD的终末阶段，其核心特征是心肌病理性重构，包括心肌肥厚（CH）和心肌纤维化（MF）。在CH中，miR-208a处理异常会加剧肥厚，而miR-129-5p则通过促进SOX9和ASPN表达抑制成纤维细胞转分化。lncRNA如cytb通过吸附miR-103-3p解除对PTEN的抑制，从而增强肥厚信号。在MF过程中，lncRNA SNHG7通过miR-34-5p/ROCK1轴促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。circRNA如circITGa9通过靶向TPM3诱导心肌肥厚和纤维化。这些ncRNA构成了一个调控网络，将机械应力、神经体液因子等刺激转化为持久的基因表达改变，驱动心脏的结构和功能恶化。值得注意的是，不同HF类型（如HFrEF, HFpEF, HFmrEF）表现出独特的ncRNA表达谱，这为HF的精确分型和个体化治疗提供了分子基础。
心律失常：心脏电路图的ncRNA干扰
心脏的正常节律依赖于离子通道的精确表达和定位。ncRNA通过调控离子通道基因，深刻影响心脏的电生理特性。例如，miR-486-3p靶向HCN1、HCN4等多种离子通道，抑制窦房结的起搏电流。lncRNA Dach1通过 destabilizing HADHB损害钠通道Nav1.5的膜定位，易致室性心律失常。在心房颤动（AF）中，结构重构（纤维化）和电重构共同作用。AF时，MEG8通过与CIRBP和HADHB相互作用抑制miR-370和miR-494的成熟。心肌成纤维细胞来源的外泌体miR-210-3p靶向GPD1L，放大纤维化。这些发现表明，ncRNA是连接心律失常结构基质和电学基质的分子桥梁。
ncRNA的临床转化：从生物标志物到治疗靶点
ncRNA的显著特征之一是其稳定性，尤其是circRNA和存在于外泌体中的ncRNA，它们能够稳定存在于血液、尿液等体液中，这使其成为极具潜力的疾病生物标志物。例如，循环中的miR-208b-3p、miR-499可作为急性心肌梗死（AMI）的诊断标志物；miR-21-5p、circ_0062389等组合可用于HFrEF的风险分层；而lncRNA GAS5水平则与AF进展相关。基于ncRNA的分子分型有望实现对CVD的早期诊断、预后判断和疗效评估。
在治疗方面，靶向ncRNA的策略层出不穷。例如，使用反义寡核苷酸（ASO）或锁核酸（LNA）技术抑制致病性miRNA（如miR-92a、miR-33）或lncRNA；通过腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒（LNP）过表达保护性ncRNA（如miR-199a、circANRIL）；利用CRISPR/Cas基因编辑技术精确修正致病性ncRNA的表达或功能。此外，基于外泌体或合成纳米颗粒的靶向递送系统正在努力解决ncRNA疗法的组织特异性和递送效率难题。
挑战与未来展望
尽管前景广阔，ncRNA研究向临床转化仍面临诸多挑战。ncRNA功能的上下文依赖性、ceRNA网络的复杂性和冗余性、递送系统的靶向性和安全性、以及个体间遗传背景差异对疗效的影响，都是需要克服的障碍。未来的研究需要整合多组学数据、发展更精准的体内模型和递送技术、开展精心设计的大型临床队列研究，并建立相应的伦理和监管框架。
总而言之，ncRNA的世界如同一幅刚刚展开的精密电路图，揭示了心血管生理病理调控的崭新维度。随着我们对这些“暗物质”认识的不断深入，必将为心血管疾病的预防、诊断和治疗开启精准医学的新纪元，最终造福全球数以亿计的患者。
