天然产物在脓毒症引起的凝血功能障碍的治疗和管理中的应用：药理学基础与机制

《Phytomedicine》：Natural products in treatment and management of sepsis-induced coagulopathy: pharmacological basis and mechanisms

本文通过系统文献综述，分析77项研究，探讨自然产品在脓毒症相关凝血病中的多靶点作用机制，包括调节凝血激活、抑制血小板聚集、保护内皮功能等，为开发新型多靶点疗法提供依据。

　　

丁茂宇|陈腾飞|杨雨梅|王彦瑞|杨秦香|李娜|徐小龙|刘清泉

北京中医药大学，北京，100029

摘要

背景

脓毒症诱导的凝血功能障碍（SIC）是一种由血栓炎症反应失调引起的危及生命的并发症，与多器官功能障碍和高死亡率密切相关。然而，目前的治疗策略（包括抗凝剂或内源性抗凝剂替代疗法）由于疗效有限和显著的出血风险而存在争议，因此迫切需要新的干预措施。

目的

本综述旨在全面概述SIC的病理生理学，并系统总结天然产物的药理学基础和机制，强调其作为多靶点药物恢复SIC中凝血功能障碍-止血平衡的潜力。

研究设计

进行了系统的文献回顾，以识别和分析相关的临床前和临床研究。

材料与方法

在PubMed、Web of Science和CNKI数据库中进行了系统的文献搜索，涵盖了截至当前发表的研究。使用了与“脓毒症诱导的凝血功能障碍”、“脓毒症”、“天然产物”和“凝血功能障碍”相关的医学主题词（MeSH）和关键词。纳入了报告天然产物对SIC模型（体内/体外）的药理效应或临床试验的研究。

结果

搜索共得到1623条记录，其中77项研究符合纳入标准。该综述发现了一系列天然产物，包括分离的化合物（如大黄素、人参皂苷）和传统草药配方（如血必静），这些产物具有多效作用。机制分析表明，天然产物对SIC的关键病理生理过程具有多靶点效应，包括抑制凝血激活、抑制血小板介导的血栓形成、保护内皮功能、恢复天然抗凝机制以及调节纤维蛋白溶解——这些效应使它们能够重新平衡SIC背后的失调血栓炎症。

结论

与传统单一靶点抗凝剂相比，天然产物具有独特的多靶点治疗优势，能够有效重新平衡失调的血栓炎症网络。将这一潜力转化为临床实践需要严格遵循提出的路线图：确保标准化制备、明确治疗窗口，并通过严格的大规模随机对照试验（RCT）验证疗效。

引言

脓毒症是一种由宿主对感染的失调反应引起的危及生命的器官功能障碍，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。其最严重的并发症之一是脓毒症诱导的凝血功能障碍（SIC），这是一种在脓毒症早期阶段出现的独特临床现象，是进展为明显的弥散性血管内凝血（DIC）（Man等人，2025年；Meyer和Prescott，2024年）、多器官功能障碍和死亡的主要预测因素（Iba等人，2024b年）。SIC的发展不仅仅是感染的副作用，而是由免疫系统和止血系统之间的强烈病理相互作用驱动的核心病理事件，这一概念被称为血栓炎症。在生理条件下，免疫血栓形成是一种保护性的宿主防御机制，其中凝血系统形成局部微血栓以捕获和消除入侵的病原体，防止其全身扩散。然而，在脓毒症中，这一进化保守的过程严重失调。来自受损细胞的病原体相关分子模式（PAMPs），如脂多糖（LPS）和损伤相关分子模式（DAMPs）会引发强烈的炎症级联反应。这种过多的促炎细胞因子释放，被称为“细胞因子风暴”，会触发强烈的炎症反应，激活单核细胞和中性粒细胞。这种激活导致TF表达和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。此外，全身炎症激活血小板和内皮细胞，而抗凝机制和纤维蛋白溶解通常受到抑制，以试图对抗入侵的微生物。由此产生的广泛微血管血栓形成会损害组织灌注，从而加剧器官损伤的恶性循环（Williams等人，2024年）。尽管在理解其发病机制方面取得了显著进展，但SIC的临床管理仍然具有挑战性。目前的治疗策略主要是支持性的，侧重于控制潜在感染并提供血流动力学支持。针对凝血功能障碍的特定干预措施，如抗凝剂（如肝素）或抗凝血酶替代疗法，在大型临床试验中结果存在争议，往往未能显示出一致的生存益处，并带来显著的出血风险（Tsantes等人，2023年；Williams等人，2024年）。这一治疗空白凸显了迫切需要能够安全调节整个血栓炎症网络的新药物，而不仅仅是针对单一成分。天然产物来源于药用植物，已有数百年的传统使用历史，为这类药物提供了有希望的来源。由于它们的化学复杂性和固有的多效特性，这些产物可以同时作用于多个病理靶点。这种多靶点方法在概念上非常适合SIC的多方面性质。因此，本综述旨在全面概述当前对SIC病理生理学的理解，并系统总结天然产物的药理学基础和机制，强调它们恢复凝血功能障碍-止血平衡的潜力，为这种毁灭性状况提供新的治疗策略。

部分摘录

数据来源和搜索策略

我们使用PubMed、Web of Science和中国国家知识基础设施（CNKI）进行了文献搜索，以识别对SIC具有治疗作用的潜在天然产物。使用了医学主题词（MeSH）和关键词，如“SIC”、“中医（TCM）”、“草药”、“脓毒症”、“免疫血栓形成”、“血栓炎症”、“炎症”、“凝血功能障碍”和“抗凝剂”。详细的搜索策略见补充材料1。

失控的炎症：凝血酶生成（图3A）

脓毒症引发了一种以全身炎症为特征的宿主反应失调，导致广泛的凝血酶生成（Hoffman和Monroe，2001年；Z?bczyk等人，2023年）。这一过程始于PAMPs（如LPS（Moriyama和Nishida，2021年）和DAMPs（来自受损宿主细胞的组蛋白（Kim等人，2016年）、无细胞DNA（cfDNA）（Dwivedi等人，2012年）和高迁移率组盒-1（HMGB-1））被宿主模式识别受体（PRRs）识别（Yu等人，2006年）

当前的治疗现状和未满足的需求

管理SIC是一个复杂的多方面挑战，主要集中在两个主要策略上：积极控制潜在感染和强有力的器官支持。2016年《脓毒症生存指南》强调的治疗核心不是直接调节凝血，而是及时给予适当的抗菌药物、控制感染源和支持性护理，以维持血流动力学稳定性和器官功能（Rhodes等人，2017年）。尽管这种基础方法

天然产物在管理SIC中的作用

SIC的多方面病理生理学特征是炎症、凝血、内皮损伤和纤维蛋白溶解受损之间的复杂相互作用，这给治疗带来了巨大挑战。虽然传统治疗方法通常针对单一途径，但SIC的复杂性表明多靶点干预可能具有更好的治疗潜力。天然产物，包括分离的活性化合物和传统草药配方，代表了有希望的

讨论

SIC是一种严重的状况，其特征是炎症、凝血激活、内皮损伤和纤维蛋白溶解抑制的自我放大循环（Man等人，2025年；Meyer和Prescott，2024年；Williams等人，2024年）。这种血栓炎症网络的复杂性大大限制了传统单一靶点治疗策略的有效性，这些策略在临床试验中往往未能显示出明确的生存益处（Tsantes等人，2023年；Williams

结论

总之，天然产物是一种有价值且强大的资源，可以中断SIC中的恶性血栓炎症循环。与单一靶点抗凝剂不同，这些药物通过同时抑制凝血激活、抑制血小板聚集和恢复内皮稳态来发挥多效作用。

在本综述中，基于对77项纳入研究的分析，关于天然产物的证据可以总结如下：

(a)

活性成分：化学物质

缩写

5-LOX：5-脂氧合酶

ACT：活化 clotting 时间

AC：抗凝剂

ADAMTS-13：具有血栓蛋白酶样基序13的解聚酶和金属蛋白酶

AGR-1：辅助基因调节因子-1

Akt：蛋白激酶B

ALT：丙氨酸氨基转移酶

Ang2：血管生成素-2

AP-1：激活蛋白-1

APC：活化蛋白C

APTT：活化部分凝血活酶时间

Arg-1：精氨酸酶-1

AST：天冬氨酸氨基转移酶

AT：抗凝血酶

ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ

A2AP：α2-抗纤溶酶

BAX：BCL2相关X蛋白

Bax：Bcl-2相关X

资助

该研究得到了国家重大科技项目（2025ZD01903000, 2025ZD01903100）、国家自然科学基金（82474428）和国家中医药多学科创新团队项目（ZYYCXTD-D-20220）以及国家中医药管理局的高水平关键学科项目（zyyzdxk-2023001）的支持。

人类伦理和参与声明

不适用。

出版同意

不适用。

数据可用性

数据可应作者的合理要求提供。

出版同意声明

不适用。

作者贡献：CRediT

丁茂宇、陈腾飞和杨雨梅：撰写-原始草案

王彦瑞、杨秦香和李娜：数据整理和软件处理

徐小龙和刘清泉：概念构思

CRediT作者贡献声明

丁茂宇：撰写 – 原始草案。陈腾飞：撰写 – 原始草案。杨雨梅：撰写 – 原始草案。王彦瑞：数据整理。杨秦香：数据整理。李娜：数据整理。徐小龙：撰写 – 审阅与编辑。刘清泉：撰写 – 审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

不适用。