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SCD酶催化饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，影响细胞膜功能及心血管、癌症和神经疾病。其抑制剂在代谢性疾病和癌症中展现潜力，但存在耐药性和调节复杂性。
作者：Sampurna Ghosh、Roman Caceres、Sunny Congrove、James M. Ntambi、Biplab Dasgupta
美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆妇女医院肺科和重症监护医学系
摘要
直链饱和脂肪酸转化为弯曲的不饱和脂肪酸后，其结构和功能复杂性显著增加。脂肪酸的饱和度降低（即引入双键）是一个酶促反应。通过对56个真核生物基因组的分析，共发现了275种饱和度降低酶的同源物。膜结合型饱和度降低酶是主要形式，在细菌和真核生物中普遍存在。这些酶中有四个亚家族在不同的位置引入双键。其中，第一亚家族引入第一个双键，其中硬脂酰辅酶A饱和度降低酶（SCD）最为常见。SCD是一种限速酶，在内质网膜上将饱和脂肪酸（SFA）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA）。MUFA被用于合成多种细胞膜成分，包括甘油三酯、磷脂和胆固醇酯，这些成分在维持膜流动性、细胞器功能及信号传导中起着重要作用。SCD的活性是调节SFA与MUFA比例的关键因素，从而影响细胞的整体功能、生长和存活。本文将更新SCD在发育、代谢和疾病中的预期及未预见的作用，重点关注癌症和中枢神经系统。
引言
与饱和脂肪酸不同，不饱和脂肪酸含有一个或多个双键；这些双键的数量和位置对其化学和物理性质及功能有显著影响。例如，碳3位点的双键使脂肪酸具有抗炎作用（ω-3），碳6位点的双键则具有促炎作用（ω-6）；顺式配置的双键通常使脂肪酸更健康，而反式脂肪酸则不然。长链多不饱和脂肪酸（PUFA，如含有多个双键的Omega-3和Omega-6脂肪酸）和含有一个双键的单不饱和脂肪酸（MUFA）都是生物膜的重要组成部分，对维持膜流动性和灵活性至关重要[1]。SCD特异性地在棕榈酰辅酶A（C16:0）或硬脂酰辅酶A（C18:0）的Δ9位点引入双键，将其转化为单不饱和脂肪酸——分别是棕榈油酰辅酶A和油酰辅酶A。除了在动物体内内源性合成外，油酸也存在于植物油中，是自然界中最丰富的MUFA。不同植物油中的油酸含量差异很大，天然橄榄油中的油酸含量最高，而椰子油中的油酸含量最低[2]。鉴于SCD抑制剂在某些神经系统疾病和癌症中显示出有益效果，尚需确定MUFA及其在健康个体中的整体健康益处是否会在由MUFA引发的疾病的亚临床阶段（潜伏期）成为不利因素。
SCD反应
SCD在饱和脂肪酸中引入双键，从而生成单不饱和脂肪酸。SCD分别从棕榈酰辅酶A和硬脂酰辅酶A合成棕榈油酰辅酶A和油酰辅酶A（图1）。该反应需要分子氧（O?）、NAD(P)-细胞色素b5还原酶以及电子受体细胞色素b5。细胞色素b5还原酶将电子从NAD(P)H传递给细胞色素b5，最终传递给SCD，使O?还原为H?O。酶复合物首先从C9位点去除氢原子，随后从C10位点继续反应。
SCD的异构体
SCD酶在所有生物体中普遍存在，根据其初级氨基酸序列、进化关系和酶学性质进行分类。通过对56个真核生物基因组的分析，共发现了275种饱和度降低酶的同源物[9]。
组织中硬脂酰辅酶A饱和度降低酶的转录和蛋白质表达
根据《人类蛋白质图谱》数据库，脂肪组织中的SCD表达水平最高，其次是脊髓。然而，单细胞RNA表达数据显示肝脏中的肝细胞中SCD表达最高，而在肺部则肺泡II型细胞中表达最高。尽管SCD5被认为是一种脑特异性饱和度降低酶，但SCD仍然是大脑中MUFA合成的主要酶（图3）；SCD蛋白在……（原文此处信息缺失）
SCD的调控
多种转录因子、激素和营养物质调控正常组织和病变组织中的SCD表达，表明该基因的表达受到环境因素的精细调节。此外，SCD还在转录后和翻译后水平上受到调控。由于SCD的调控机制已在先前研究中得到充分描述，下文总结现有知识。
皮肤和骨骼发育
在啮齿动物中，SCD2对小鼠的发育和存活至关重要，因为SCD2敲除（KO）小鼠的体型比野生型（WT）小鼠更小。SCD2还参与皮肤的发育。由于SCD2调节表皮的脂质组成，Scd2 KO小鼠的酰基神经酰胺中亚油酸含量显著降低，导致表皮通透性降低。表皮缺陷会导致水分通过表皮流失，最终导致新生小鼠死亡[41,42]。
心血管疾病
SCD在调节心血管健康中起着关键作用[56]。小鼠中SCD1的活性与心脏代谢的调节直接相关。有趣的是，虽然SCD1缺乏时心脏氧化应激可以通过将能量底物偏好从脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化来缓解，但在高脂饮食条件下，这种缺乏反而会使动物更容易患动脉粥样硬化[57,58]。
不同类型癌症中的SCD表达
SCD在癌症中的作用仍在发展中。虽然大多数人类癌症都会过表达SCD，但最近的研究发现有些癌细胞完全绕过了SCD的调控机制，并对SCD抑制剂具有抗性。图5A显示了31种人类癌症中SCD的表达情况：19种癌症的SCD mRNA水平高于正常组织，6种表达水平相似，其余6种低于正常组织。
SCD抑制剂在人类疾病中的治疗价值
SCD是代谢和神经系统疾病以及癌症的潜在治疗靶点。目前已有二十多种小分子抑制剂处于研发阶段。其中，YTX-7739（Alzforum，Yumanity Therapeutics公司开发）于2021年进入帕金森病（PD）的I期临床试验[100]。2022年该化合物被Janssen Pharmaceuticals公司收购，作为JNJ-0376项目继续研发，但该公司在2024年停止了进一步开发。另一种SCD抑制剂Aramchol也处于研发阶段……
SCD的冗余性、抑制剂抗性及通过饮食调节提高SCD抑制剂敏感性
尽管大多数癌细胞系中的SCD转录水平较高，但SCD蛋白表达在不同癌细胞系间差异显著。初步观察发现，胶质母细胞瘤和黑色素瘤中SCD蛋白表达与抑制剂敏感性之间存在相关性[74,75]。然而，在更多细胞系中进行筛查后，这种相关性未达到统计学显著性。事实上，一些SCD蛋白表达极低的细胞系……
结论
近25亿年前，蓝细菌驱动的氧化事件将水分解，释放出大量分子氧，从根本上改变了地球上的氧化还原化学环境，促进了依赖氧的代谢途径的诞生和进化。特别是含有极性和非极性基团的两亲分子的自我组装，在遗传物质复制和生物反应中发挥了关键作用。
CRediT作者贡献声明
：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿
：撰写——审稿与编辑；数据整理
：撰写——审稿与编辑
：撰写——审稿与编辑
：撰写——审稿与编辑；项目监督；资金获取；概念构思
利益冲突声明
作者声明发表本文不存在利益冲突。
致谢
感谢Michael G. Klein允许我们使用已发表的SCD晶体结构图。本研究得到了美国国立卫生研究院（R01 NS132884）对BD的资助。
