《Nature Communications》：Distinct diet-microbiome associations in autism spectrum disorder
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本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）患者普遍存在的饮食异常与肠道菌群紊乱现象，通过整合818名儿童的宏基因组学数据与精细化饮食评估，首次揭示了ASD特异的饮食-微生物组互作网络，发现合成乳化剂（多糖80、卡拉胶）会显著破坏ASD患儿肠道微生物生态网络稳定性，而特定有益菌（如Faecalibacterium prausnitzii）可介导营养素对核心症状的改善作用，为ASD个性化饮食干预提供了新靶点。
在我们身边，每100个儿童中就有1-2个受到自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的影响。这些孩子不仅面临社交沟通障碍和重复刻板行为等核心症状的挑战，还常常伴随着严重的胃肠道问题（如便秘、腹泻）和异常饮食行为（如极端挑食）。研究表明，ASD患儿的肠道微生物组成与神经典型发育儿童存在显著差异，而这种差异可能与他们的饮食习惯密切相关。然而，长期以来，饮食、肠道菌群和ASD症状之间的具体关联机制一直是个未解之谜。
为什么ASD患儿更容易出现肠道问题和挑食行为？他们的特殊饮食偏好如何影响肠道微生物？这些微生物变化又会怎样反作用于大脑功能？为了回答这些关键问题，由香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室的吴玉琪、黄傲麒作为共同第一作者，苏绮和吴兆文作为共同通讯作者的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。
研究人员采用了多组学整合分析策略，对818名3-12岁儿童（462名ASD，356名非ASD）进行了系统性研究。关键技术方法包括：通过食物频率问卷（FFQ）和多种饮食指数（如CCDI、AHEI、DII）进行精细化饮食评估；利用宏基因组测序分析肠道微生物组成和功能；应用机器学习算法（随机森林）构建饮食-微生物预测模型；采用SparCC网络分析揭示微生物相互作用；通过中介分析探索微生物在饮食-症状关系中的介导作用。
饮食驱动的肠道微生物特征与表型关联
研究团队首先使用中国儿童健康饮食指数（Chinese Children Healthy Dietary Index, CCDI）评估整体饮食质量。结果显示，饮食质量较差的ASD患儿具有更严重的自闭症症状、更高的药物使用率、更多的胃肠道并发症以及更突出的饮食行为问题。肠道微生物分析发现，ASD患儿的微生物α多样性（Shannon指数：coef=0.07，p=0.024）和观察丰富度（coef=9.05，p=0.003）均显著低于非ASD儿童。更重要的是，CCDI与微生物失调评分在ASD组中呈现显著负相关（ρ=-0.121，p=0.009），而这种关联在非ASD同伴中并不存在。
多元方差分析（PERMANOVA）显示，在影响微生物组成的各种因素中，饮食质量解释了1.57%的变异（p<0.01），仅次于大便稠度（布里斯托大便分类法），但高于年龄、乳化剂暴露和体重指数（BMI）。这一发现凸显了饮食在塑造ASD患儿肠道微生物组成中的关键作用。
ASD特异的饮食-微生物组相互作用
通过MaAsLin2多变量分析，研究人员发现了ASD特异的饮食-微生物关联模式。Firmicutes SGB4348、Megamonas funiformis和Lacrimispora amygdalina等菌种在ASD组中与健康饮食模式（高CCDI评分）正相关，而与饮食炎症指数（Dietary Inflammatory Index, DII）负相关。例如，L. amygdalina在ASD组中与CCDI的正相关性系数为0.72（qval=0.01），而在非ASD组中这一关联完全消失（coef=0.01，qval=0.99）。
在各类饮食因素中，蛋白质摄入（28个显著关联）、CCDI评分（27个显著关联）和豆类消费（18个显著关联）与微生物物种的关联最为广泛。淀粉和镁的摄入也显示出大量显著关联，分别有27和20个。机器学习模型进一步证实，基于微生物物种的预测模型在预测蛋白质摄入（ρ>0.35）和CCDI评分方面表现优异，而基于功能通路的预测效果相对较差。
特别值得注意的是，合成乳化剂（尤其是多糖80和卡拉胶）在ASD组中与微生物特征的关联更强。这一发现提示ASD患儿的肠道微生物对食品添加剂可能具有特殊敏感性。
镁/蛋白富集与淀粉消耗在ASD中的微生物响应
当研究人员根据关键营养素摄入量对ASD患儿进行分层分析时，发现Megamonas funiformis在CCDI评分高、镁/蛋白质摄入高而淀粉消耗低的ASD患儿中显著富集。相反，Cibionibacter quicibialis、Collinsella aerofaciens、Bacteroides nordii和Vescimonas coprococa等四种菌种在高淀粉低蛋白摄入的患儿中减少。
功能通路分析揭示了与饮食模式相关的微生物代谢改变。高淀粉摄入与二羟基-6-萘甲酸生物合成（Dihydroxy-6-naphthoate biosynthesis）活性降低相关，而低CCDI评分和低镁摄入则与脂肪酸生物合成起始（FASYN-INITIAL-PWY）抑制有关。KEGG同源基因富集分析表明，与氨基酸和辅因子生物合成相关的微生物处理功能在饮食不平衡的ASD患儿中增强，提示存在代谢失调状态。
中介分析发现，Faecalibacterium prausnitzii在蛋白质/锌摄入与社会沟通（平均因果中介效应[ACME]=-0.125，中介比例=24.6%）和感觉迟钝（ACME=-0.004，中介比例=15.3%）之间起有益的中介作用。Coprococcus eutactus则成为最突出的中介菌，在CCDI、DII和豆类消费与限制重复行为（RRB）的关联中中介比例最高（分别达15.8%、19.9%和35.4%）。
乳化剂驱动的微生物生态网络破坏
本研究最引人注目的发现之一是合成乳化剂对ASD患儿肠道微生物网络的破坏性影响。Ruminococcus sp AF13-28与多糖80和卡拉胶暴露呈负相关，而Collinsella SGB4121和Bacteroides fragilis则在卡拉胶高摄入的ASD患儿中富集。
微生物网络分析显示，在高乳化剂暴露的ASD患儿中，微生物网络连接性出现显著碎片化。与低暴露组相比，高多糖80暴露的ASD患儿网络边数（45 vs 76）、平均度（2.307 vs 3.234）和聚类系数（0.361 vs 0.558）均显著降低。网络攻击模拟进一步证实，高暴露ASD网络的稳健性显著下降，随机和靶向节点移除都会导致网络完整性更快崩溃。
研究人员还鉴定出若干关键菌种（如Enterocloster bolteae、Hungatella hathewayi和Clostridium symbiosum），它们在相互作用网络中具有高度连接性，但在高暴露ASD网络中互连性减弱。同时，对营养合成至关重要的功能通路（如赤藓糖酸和生物素生物合成）受到抑制。KEGG富集分析表明，多糖80/卡拉胶暴露同时下调了2-氧代羧酸代谢和柠檬酸循环通路。相比之下，非ASD儿童在不同乳化剂暴露水平下均保持了稳定的网络结构和功能韧性。
独立于饮食和药物的ASD微生物生物标志物
尽管饮食对ASD患儿的肠道微生物有显著影响，但研究人员发现，先前鉴定的ASD诊断微生物生物标志物（包括分类群、功能通路和KO基因家族）均独立于饮食影响。同样，对药物（ADHD药物、抗精神病药、褪黑素、赛庚啶）和营养补充剂的系统评估显示，这些因素与ASD微生物生物标志物之间没有有意义的相互作用。这种对饮食和药理混杂因素的双重抗性，巩固了肠道微生物标志物在ASD中的临床效用。
研究结论与展望
这项研究揭示了ASD患儿中独特的饮食-微生物组相互作用模式，强调了饮食质量、关键营养素和食品添加剂在塑造肠道微生物组成和功能中的重要作用。研究发现，ASD患儿的肠道微生物对饮食因素（特别是合成乳化剂）表现出高度敏感性，这种敏感性可能导致微生物网络脆弱性和功能失调。
特别值得关注的是，乳化剂（如多糖80和卡拉胶）对ASD患儿肠道微生物网络的破坏性影响，为解释ASD患儿常见的胃肠道问题提供了新机制。同时，特定有益菌（如Faecalibacterium prausnitzii和Coprococcus eutactus）在介导营养素对ASD症状改善作用中的角色，为开发针对性的微生物靶向疗法提供了新方向。
研究的另一个重要贡献是证实了ASD特异性微生物生物标志物对饮食和药物因素的稳定性，这为这些生物标志物在未来临床诊断和应用中的可靠性提供了有力支持。
尽管这项研究存在横断面设计无法推断因果关系、饮食数据自我报告可能存在偏差等局限性，但其发现对ASD的临床管理具有重要启示。研究结果呼吁对当前ASD饮食指南进行重新评估，特别关注加工食品中乳化剂的安全性。未来研究应优先开展纵向研究以阐明因果关系，并进行临床试验，测试限制乳化剂、靶向微生物群的饮食干预策略。
通过将饮食管理与微生物调控相结合，我们有望减轻ASD患儿的胃肠道共病，改善他们的生活质量，为这一特殊群体开辟新的治疗途径。这项研究不仅深化了我们对ASD中饮食-微生物-脑轴相互作用的理解，也为实现ASD的精准营养干预迈出了关键一步。
