《Nature Communications》：Capsaicin diet drives gut inflammation and exosomal miR-17-3p elevation in idiopathic short stature
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为解决特发性矮小症(ISS)病因不明及生长激素(rhGH)治疗不敏感的问题，研究人员开展了关于辣椒素饮食、肠道炎症与外泌体miR-17-3p在ISS中作用机制的研究。研究发现，辣椒素饮食通过激活肠道NF-κB信号通路，导致血浆外泌体miR-17-3p升高，进而通过靶向ZNF148/SOS1轴抑制生长板软骨细胞增殖和成骨分化，最终导致矮小表型。该研究不仅揭示了ISS的饮食环境病因，还开发了靶向生长板的工程化外泌体(ET-Exo-si-miR-17-3p-oeGH)作为新型治疗策略，为ISS的精准治疗提供了新思路。
在儿科内分泌门诊，特发性矮小症(Idiopathic Short Stature, ISS)是一个让医生和家长都感到棘手的难题。这些孩子身高明显落后于同龄人，但经过一系列检查，却排除了生长激素缺乏、营养不良、慢性疾病等所有已知原因。更令人困惑的是，部分ISS患儿对重组人生长激素(Recombinant Human Growth Hormone, rhGH)治疗反应不佳，需要大剂量用药且效果不一，不仅给家庭带来沉重的经济负担，也伴随着对长期安全性的担忧。因此，深入揭示ISS的发病机制，并寻找更安全有效的治疗靶点，是当前儿科内分泌领域亟待解决的关键科学问题。
近日，南昌大学第二附属医院贾静宇教授团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，首次揭示了辣椒素饮食、肠道微炎症与特发性矮小症之间的因果联系。该研究不仅阐明了血浆外泌体中的miR-17-3p是抑制生长板发育的关键分子，还开发了一种能够精准靶向生长板的工程化外泌体，为克服生长激素不敏感、实现ISS的精准治疗提供了全新的策略。
为了开展这项研究，研究人员首先招募了106名ISS患儿和106名健康对照儿童，通过超速离心法分离血浆外泌体。随后，他们利用高通量测序、RT-qPCR、Western blot、细胞共培养、流式细胞术、免疫荧光染色、双荧光素酶报告基因实验、染色质免疫共沉淀(ChIP)、动物模型构建以及工程化外泌体制备等多种技术手段，系统地探究了从环境因素到分子机制，再到治疗干预的完整科学故事。
血浆外泌体是抑制生长板发育的“信使”
研究人员首先证实，ISS患儿血浆中的外泌体能够显著抑制人软骨细胞的增殖，并降低成骨分化标志物(如COL10A1、RUNX2、OPN、OCN)的表达，同时减少矿化结节的形成。这表明，ISS患儿的血浆外泌体确实携带了抑制生长板功能的“坏消息”。
miR-17-3p是外泌体中的“罪魁祸首”
通过高通量测序，研究人员锁定了血浆外泌体中一个显著上调的分子——hsa-miR-17-3p。它不仅能够作为诊断ISS的生物标志物，其过表达本身就能在体外和体内实验中重现ISS的病理表现，即抑制软骨细胞增殖和成骨分化，导致矮小表型。
miR-17-3p通过ZNF148/SOS1轴“作恶”
机制研究发现，miR-17-3p通过直接靶向结合转录因子ZNF148的3'UTR区域，抑制其表达。ZNF148的下调又进一步导致其下游靶基因SOS1的表达减少。SOS1是RAS蛋白的关键鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine Nucleotide Exchange Factor, GEF)，其减少会抑制RAS/ERK和PI3K/AKT信号通路的磷酸化水平，最终导致软骨细胞增殖和分化受阻。
辣椒素饮食是“幕后推手”
为了寻找miR-17-3p升高的原因，研究人员将目光投向了环境因素。他们发现，ISS在中国的发病率与辛辣饮食（高辣椒素摄入）的分布区域高度重合。于是，他们构建了高辣椒素饮食的大鼠模型。结果发现，喂食辣椒素的大鼠不仅出现了矮小表型，其血浆外泌体中的miR-17-3p水平也显著升高。进一步研究发现，辣椒素引起了肠道微炎症，激活了NF-κB信号通路，从而驱动了肠道上皮细胞和血浆外泌体中miR-17-3p的表达上调。在ISS患儿的粪便样本中，也检测到了miR-17-3p和炎症因子TNF-α的升高，这为“肠-骨轴”假说提供了临床证据。
工程化外泌体是“精准导弹”
面对ISS患儿对生长激素不敏感的难题，研究人员设计了一种“一箭双雕”的工程化外泌体(ET-Exo-si-miR-17-3p-oeGH)。这种外泌体表面修饰了II型胶原靶向肽，能够精准地将“货物”运送到生长板；其内部则同时装载了沉默miR-17-3p的siRNA和生长激素。实验证明，这种“智能”外泌体不仅能够有效逆转miR-17-3p过表达导致的生长抑制，还能显著恢复生长激素的治疗效果，其疗效优于单独使用生长激素或非靶向的外泌体。
研究结论与意义
该研究首次构建了“饮食-肠道-外泌体-生长板”的完整因果链，阐明了辣椒素饮食通过诱发肠道微炎症，激活NF-κB信号通路，导致血浆外泌体miR-17-3p升高，进而通过靶向ZNF148/SOS1轴抑制RAS/ERK和PI3K/AKT信号通路，最终导致生长板软骨细胞增殖和分化受阻，引起特发性矮小症。这一发现不仅为ISS的病因学提供了全新的环境因素解释，也揭示了miR-17-3p是导致生长激素不敏感的关键分子。更重要的是，该研究开发的靶向工程化外泌体治疗策略，为克服生长激素不敏感、实现ISS的精准治疗开辟了极具前景的新方向，具有重要的理论创新价值和临床转化潜力。
